過去15年，晚期NSCLC的治療經歷了重大變革。對于EGFR突變和ALK重排的患者，靶向治療改變了以往傳統(tǒng)的治療模式。對于EGFR/ALK野生型的患者，化療一度是主要的治療方案，但療效一般。然而，在過去3年，免疫檢查點抑制劑成為晚期NSCLC另一重要治療手段。但對于二線治療失敗后的患者，三線治療仍然缺乏標準治療方案。臨床實踐中，吉西他濱或長春瑞濱是常見的三線治療選擇，因為這兩個化療藥物的安全性尚可以接受，但獲益不明。

PD-1/PD-L1通路在調控T細胞活化中扮演著重要角色。目前，抗PD-1單抗nivolumab，Pembrolizumab和抗PD-L1單抗atezolizumab已經獲得歐盟和美國FDA批準用于晚期NSCLC。來自多個研究對匯總數據提示，PD-L1高表達的晚期NSCLC患者，接受免疫檢查點抑制劑治療的療效優(yōu)于PD-L1低表達人群。此外，回顧性分析提示，EGFR/ALK陽性的患者療效差于EGFR/ALK陰性的患者。

Durvalumab是一個選擇性的，高親和力的抗PD-L1的Ig G1單抗，目前已經獲得美國FDA批準用于鉑類耐藥的局部晚期或轉移性尿路上皮癌和同步放化療結束后未進展的局部晚期NSCLC的維持治療。既往，在包括多個瘤種的I-II期研究者，durvalumab顯示出令人鼓舞的療效。相比于PD-L1表達<25%的患者，PD-L1表達>=25%的患者，接受durvalumab治療的ORR更高，且OS更長。II期ATLANTIC研究直至評估durvalumab用于晚期NSCLC三線或以上治療的療效和安全性，這一研究根據患者EGFR/ALK突變狀態(tài)和PD-L1表達水平分為3個獨立的研究隊列。 

ATLANTIC研究是一項開發(fā)的單臂II期研究，入組年齡18歲以上， IIIB/IV期NSCLC，患者有可測量病灶，預計生存期至少為12周，WHO PS評分0-1分?；颊呒韧邮苓^至少二線治療，其中一線治療為鉑類為基礎的化療。EGFR突變和ALK陽性的患者需接受過至少一線EGFR-TKI或ALK-TKI治療。

患者的EGFR和ALK突變狀態(tài)根據當地檢測報道。研究最初入組時不要求患者PD-L1表達狀態(tài)，后續(xù)修改研究方案，僅入組PD-L1表達>=25%（腫瘤細胞膜染色）的患者。選擇25%作為cut-off值是基于既往的一項1-2期研究結果：相比于PD-L1表達<25%的患者，PD-L1表達>=25%的患者，接受durvalumab治療的ORR更高。為進一步評估PD-L1更高表達是否可以進一步提高療效，研究增加了第3個隊列，入組EGFR/ALK陰性，且PD-L1表達>=90%的患者。選擇90%作為cut-off值是基于既往的一項1-2期研究結果:PD-L1表達>=90%的患者出現療效反應的可能性更大（7/18，39%）。

研究共分為3個隊列：隊列1，EGFR /ALK NSCLC，且PD-L1表達>=25%；隊列2，EGFR-/ALK-且PD-L1表達>=25%或<25%；隊列3，EGFR-/ALK-且PD-L1表達>=90%. 患者接受durvalumab 10mg/kg，q2w直至確認的疾病進展或不可耐受的毒性，至多治療12個月。主要研究終點為ORR，采用RECIST 1.1標準評價。次要終點包括OS，PFS，DoR，DCR（CR PR SD>=6個月），至疾病緩解時間。 

結果2014年2月25日至2015年12月28日，研究共入組444例患者：隊列1（EGFR /ALK ）111例；隊列2（EGFR-/ALK-）265例；隊列3（EGFR-/ALK-；PD-L1>=90%）68例?；颊呒韧辽俳邮苓^2線治療，最多的患者既往接受過11線治療。研究入組流程圖見下圖1.

圖1. 研究入組流程圖

截至2016年6月3日，隊列1，2，3的中位隨訪時間為6.7個月，9.2個月和7.0個月；接受durvalumab治療的中位治療周期數分別為6個，8個和12.5個?；颊咴谖催_到12個月之前停藥的主要原因為疾病進展。在停止durvalumab治療后，444例患者中100例接受了后續(xù)的系統(tǒng)性抗腫瘤治療，最常見的治療方案為厄洛替尼（22例），3例患者接受了后續(xù)的免疫檢查點抑制劑治療（均為nivolumab）。

隊列1中，77例患者腫瘤PD-L1表達>=25%，其中74例可以進行療效評價；30例患者腫瘤PD-L1表達<25%，其中28例可以進行療效評價；其余4例患者PD-L1表達狀態(tài)未知，其中3例可進行療效評價。在隊列2中，149例患者腫瘤PD-L1表達>=25%，其中146例可以進行療效評價；95例患者腫瘤PD-L1表達<25%，其中93例可以進行療效評價；其余21例患者PD-L1表達狀態(tài)未知，其中20例可進行療效評價。隊列3中的68例患者均可以進行療效評價，其中只有1例患者的PD-L1表達<90%（PD-L1表達為70%）。

在隊列1中，74例EGFR /ALK ，且PD-L1>=25%的患者，9例（12.2%）取得客觀緩解。隊列2中，146例EGFR-/ALK-，且PD-L1>=25%的患者，24例（16.4%）取得客觀緩解。隊列3中，68例EGFR-/ALK-，且PD-L1>=90%的患者，21例（30.9%）取得客觀緩解。無論患者的EGFR/ALK突變狀態(tài)，PD-L1高表達的患者相比于低表達患者ORR更高。在隊列2的146例PD-L1>=25%的患者中，70例患者的PD-L1表達>=90%，這些患者的ORR為15.7%（11/70）。匯總隊列2和3，共138例患者PD-L1表達>=90%，ORR為23.2%（32/138）。療效總結見下表2. 患者第一次用藥至出現療效的中位時間位1.8至2.1個月。在所有隊列中，無論患者的PD-L1表達水平，療效持續(xù)時間都很持久。6個月的疾病控制率，EGFR-/ALK-患者較EGFR /ALK 患者高；PD-L1高表達的患者較PD-L1低表達或不表達的患者高，見下表2.

表2

至最后隨訪日期，隊列1中PD-L1表達>=25%的77例患者，63例（82%）出現疾病進展或死亡。隊列2中PD-L1表達>=25%的149例患者，124例（83%）出現疾病進展或死亡。隊列3的67例患者中，46例（69%）出現疾病進展或死亡。在EGFR-/ALK-的患者中（隊列2和3）， PD-L1高表達（>=25%或>=90%）患者的中位PFS長于PD-L1低表達或不表達的患者；但在EGFR /ALK 的患者中（隊列1），沒有觀察到這一現象。3個隊列患者的中位PFS對比見下圖。

圖2. 患者的PFS對比

至最后隨訪日期，隊列1，隊列2和隊列3的PD-L1高表達人群中（PD-L1>=25

%或>=90%），分別有32例（42%），91例（61%）和30例（45%）患者死亡。無論患者EGFR/ALK狀態(tài)，PD-L1高表達（>=25%或>=90%）患者的中位OS長于PD-L1低表達或不表達的患者，見下圖3；其中隊列3中患者的中位OS尚未達到。

圖3. 患者的OS對比

ARLANTIC研究的結果顯示，抗PD-L1單抗durvalumab用于既往經過多線治療后的晚期NSCLC患者，有較好的臨床療效，且耐受性好。且無論患者的EGFR/ALK突變狀態(tài)和PD-L1表達水平，均觀察到了持久的療效和鼓舞人心的OS結果。這一研究肯定了既往1-2期研究的結果，durvalumab于其他抗PD-1/PD-L1單抗用于晚期NSCLC后線治療的療效和安全性一致。這一II期研究結果提示，雖然PD-L1高表達患者的ORR更高，但取得療效的患者中，無論其PD-L1表達水平，療效均較持久。值得一提的是，這一研究入組了EGFR突變的患者，后續(xù)需要進一步探索EGFR突變伴PD-L1高表達這類人群，是否可以從免疫治療中獲益。

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