糖皮質(zhì)激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥

發(fā)病機(jī)制及治療選擇

編譯：董冰子/陳康

董冰子 簡介：

• 醫(yī)學(xué)博士，青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，副主任醫(yī)師；

• 畢業(yè)于日本國立德島大學(xué)

• 青島市醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病?？品謺?，委員兼秘書

• 進(jìn)行骨質(zhì)疏松和骨鈣代謝的臨床和基礎(chǔ)研究，承擔(dān)多項(xiàng)國家自然基金項(xiàng)目及省部級課題，發(fā)表多篇SCI論文

摘要

糖皮質(zhì)激素廣泛用于抑制炎癥或免疫系統(tǒng)。糖皮質(zhì)激素的高劑量和長期使用導(dǎo)致相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)一種重要且常見的醫(yī)源性并發(fā)癥，即糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。糖皮質(zhì)激素主要通過增強(qiáng)破骨細(xì)胞的分化和成熟來增加初始階段(治療的第一年)的骨吸收。糖皮質(zhì)激素還抑制成骨細(xì)胞的生成，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致長期使用期間骨形成減少。糖皮質(zhì)激素對骨代謝的幾種間接作用，如抑制胰島素樣生長因子1或生長激素的產(chǎn)生，與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。需要對長期口服糖皮質(zhì)激素的所有患者進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評估。所有患者都應(yīng)接受非藥物干預(yù)來管理骨折風(fēng)險(xiǎn)，而藥物管理僅適用于骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的患者?？梢允褂酶鞣N治療方案，從雙膦酸鹽到地舒單抗 ，以及特立帕肽。最后，治療期間的適當(dāng)監(jiān)測也很重要。

要點(diǎn)：

• 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的最常見原因，是一種醫(yī)源性疾??；長期的主要發(fā)病機(jī)制是骨形成減少。

• 骨折風(fēng)險(xiǎn)與糖皮質(zhì)激素給藥的劑量和持續(xù)給藥時(shí)間相關(guān)，并且在停藥后迅速降低；需要糖皮質(zhì)激素治療的潛在疾病本身通常會導(dǎo)致骨量減少。

• 建議所有接受糖皮質(zhì)激素治療的患者使用FRAX等工具評估骨折風(fēng)險(xiǎn)，最好在治療開始時(shí)進(jìn)行。

• 所有長期長期糖皮質(zhì)激素治療的患者都應(yīng)提倡非藥物治療(如營養(yǎng)和鍛煉)。

• 應(yīng)盡可能考慮使用最小有效劑量和持續(xù)時(shí)間的糖皮質(zhì)激素和類固醇藥物。

• 建議對高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松藥物治療；抗骨吸收藥物是主要治療選擇，但也可以考慮促進(jìn)骨形成的藥物。

內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素在骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中具有潛在的重要作用[J. Am. Acad. Dermatol. 76, 1–9 (2017)]。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素過多如庫欣病對骨健康和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響有充足證據(jù)[Neuroendocrinology 92 (Suppl. 1), 60–64 (2010).]。生理性內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平不足的患者，如Addison病，也有報(bào)道其髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)=增加[Br. Med. J. 294, 798–800 (1987)；J. Intern. Med. 270, 187–195 (2011)]。多年來，外源性糖皮質(zhì)激素一直被用作抗炎劑或免疫抑制劑應(yīng)用[Trends Endocrinol. Metab. 29, 42–54 (2018)]。在英國和美國，大約1%的成年人長期接受口服糖皮質(zhì)激素，主要用于治療關(guān)節(jié)病和消化系統(tǒng)疾病[Arthritis Care Res. 65, 294–298 (2013)；Rheumatology 50, 1982–1990 (2011)]。長期使用糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥(GIO)等并發(fā)癥有關(guān)，這是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[Endocrine 61, 7–16 (2018)]，也是最常見的醫(yī)源性原因[RMD Open 1, e000014 (2015).]。GIO引起的骨量丟失可大致分為兩個(gè)階段，最初階段是在治療的第一年內(nèi)骨密度快速丟失率約為6-12%，長期階段是此后骨密度以較低的丟失速度約每年3%繼續(xù)下降。然而，個(gè)體對骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)的易感性表現(xiàn)出巨大的異質(zhì)性[Bone 110, 238–243 (2018)]。

關(guān)于GIO的機(jī)制和臨床管理的研究受到了很大的關(guān)注，但目前仍存在認(rèn)識不足和管理不足的狀況。例如，對糖皮質(zhì)激素代謝很重要的兩種酶，11β-類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)和2型(11β-HSD 2)的作用已有詳細(xì)報(bào)道；內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素通過11β-HSD1將非活性的糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化為活性形式，而11β-HSD2將活性糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化為惰性11‐酮代謝產(chǎn)物[Curr. Opin. Pharmacol. 4, 597–602 (2004)]。然而，外源性或合成型糖皮質(zhì)激素通常不會被11β-HSD2滅活，從而可能導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素過量[Curr. Opin. Pharmacol. 13, 440–444 (2013)]。

本文涉及流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和治療。

流行病學(xué)

既往和現(xiàn)在接觸糖皮質(zhì)激素會增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[ N. Engl. J. Med. 365, 62–70 (2011)]。主要受GIO影響的骨骼成分由松質(zhì)骨組成，如椎體骨或股骨近端。在一項(xiàng)研究中，服用口服糖皮質(zhì)激素人群的椎體骨骨折風(fēng)險(xiǎn)增加近三倍(RR 2.86，95%置信區(qū)間2.56-3.16)，而髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍(RR 2.01，95%置信區(qū)間1.74–2.29)[Osteoporos. Int. 13, 777–787 (2002)]。

骨折的發(fā)生率受使用時(shí)間(累積劑量)和當(dāng)前劑量的影響。例如，首次使用糖皮質(zhì)激素(≤6個(gè)月)的椎體骨折平均發(fā)生率為5.1%(95%可信區(qū)間2.8-8.2%)，非椎體骨折平均發(fā)生率為2.5%(95%可信區(qū)間1.2-4.2%)，而長期使用糖皮質(zhì)激素(>6個(gè)月)的風(fēng)險(xiǎn)分別為3.2% (95%可信區(qū)間1.8-5.0%)和3.0% (95%可信區(qū)間0.8-5.9%)[Osteoporos. Int. 27, 1709–1718 (2016)]。目前糖皮質(zhì)激素每日劑量<5毫克（潑尼松相當(dāng)量）時(shí)，平均骨折發(fā)生率為9.0‰(95%可信區(qū)間5.7–13.7)，每日劑量≥5毫克（潑尼松相當(dāng)量）時(shí)，平均骨折發(fā)生率增至16.0‰(95%可信區(qū)間11.0–22.6)。對于累積劑量，累積劑量<0.675克（潑尼松相當(dāng)量）時(shí)，平均骨折發(fā)生率為4.6‰ (95%可信區(qū)間3.8-5.4)，累積劑量≥5.4克（潑尼松相當(dāng)量）時(shí)，平均骨折發(fā)生率上升至13.4‰ (95%可信區(qū)間10.7-16.7)[Osteoporos. Int. 27, 3239–3249 (2016).]。停用糖皮質(zhì)激素與骨折風(fēng)險(xiǎn)降低呈相關(guān)性[20].例如，停用糖皮質(zhì)激素2-6個(gè)月后，骨折風(fēng)險(xiǎn)比繼續(xù)使用者降低29%，停用糖皮質(zhì)激素1年后骨折風(fēng)險(xiǎn)與未接觸糖皮質(zhì)激素的未暴露患者相似[Osteoporos. Int. 27, 3239–3249 (2016)]。

糖皮質(zhì)激素常用于治療疾病時(shí)男女比例類似，接受治療的男性骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[ J. Endocrinol. Invest. 34,  481–484 (2011) ]。然而，男性一般不太接受檢查或被診斷為骨質(zhì)疏松癥，因?yàn)槟行员徽J(rèn)為比女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)低[N. Engl. J. Med. 358, 1474–1482 (2008).]。例如，在挪威的一項(xiàng)研究中，雖然前一年糖皮質(zhì)激素暴露至少100天是男性和女性后續(xù)使用抗骨質(zhì)疏松癥治療藥物的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測因素，但實(shí)際接受骨質(zhì)疏松癥治療的男性比例僅為4%，而女性為10%。這一數(shù)據(jù)表明，在男性和女性患者中接受適宜的的抗骨質(zhì)疏松藥物治療的比例顯著不足[Osteoporos. Int. 29, 1875–1885 (2018)]。

非口服糖皮質(zhì)激素對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響不如口服糖皮質(zhì)激素明顯。靜脈應(yīng)用1000毫克甲基強(qiáng)的松龍3天的沖擊劑量用于嚴(yán)重自身免疫性疾病的急性治療，似乎不顯著增加骨丟失[J. Rheumatol. 31, 1083–1087 (2004)]。吸入性糖皮質(zhì)激素可能會增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，但不降低骨密度[J Bone Miner. Metab. 36, 454–461 (2018)]。研究表明，這一發(fā)現(xiàn)僅限于高劑量(>7.5-8.0毫克潑尼松當(dāng)量)[ J. Fam. Pract. 61, 493–508 (2012)]或長期(≥24周)應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素[Thorax 66, 699–708 (2011]；然而，這些患者同時(shí)頻繁暴露于口服糖皮質(zhì)激素，因此吸入性糖皮質(zhì)激素所引起的效應(yīng)難以進(jìn)行剖析。盡管缺乏充足證據(jù)，但局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的骨骼效應(yīng)似乎比其他給藥途徑小。在調(diào)整混雜因素后，在眼、耳、口、鼻、皮膚和直腸局部給藥等局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(即使是高劑量)不會增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[Curr. Drug Saf. 3, 190–193 (2008)]。最后，修飾性糖皮質(zhì)激素，如去氮皮質(zhì)激素，一種潑尼松龍的噁唑啉衍生物，具有抗炎和免疫抑制活性，為治療提供了更多的選擇。去氮皮質(zhì)類固醇引起的骨質(zhì)疏松癥和生長遲緩的嚴(yán)重程度似乎低于其他皮質(zhì)類固醇激素[Pediatr. Nephrol. 14, 682–688 (2000)]，因此已被用于兒科患者(如Duchenne肌營養(yǎng)不良癥或炎性關(guān)節(jié)炎患者或器官移植后的患者)。然而，達(dá)到或維持同等抗炎效果所需的劑量通常高于預(yù)期，這可能會影響其安全性優(yōu)勢[BMC Pharmacol. Toxicol. 18, 1 (2017)]。

糖皮質(zhì)激素對骨折風(fēng)險(xiǎn)的真正影響是復(fù)雜的，因?yàn)榻?jīng)常同時(shí)存在其他的骨折風(fēng)險(xiǎn)因素，包括糖皮質(zhì)激素治療所針對的基礎(chǔ)疾病。因此，高齡[J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 1671–1677 (2009).]、低BMI[Calcif. Tissue Int. 61, 377–381 (1997).]、低骨密度（BMD）[ Osteoporosis (eds Marcus, R. et al.) 1191–1223 (Academic Press, 2013).]、既往骨折史、吸煙、過量飲酒、頻繁跌倒和髖部骨折家族史都會影響使用糖皮質(zhì)激素時(shí)的骨折風(fēng)險(xiǎn)[N. Engl. J. Med. 365, 62–70 (2011)]。此外，潛在的基礎(chǔ)炎性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、哮喘、慢性阻塞性肺病和其他呼吸系統(tǒng)疾病也可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[Osteoporosis (eds Marcus, R. et al.) 1191–1223 (Academic Press, 2013).]。直接疾病影響的最佳證據(jù)可以在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的環(huán)境中看到的，以致于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作為一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素被納入FRAX風(fēng)險(xiǎn)評估工具[ Assessment of osteoporosis at the primary health care level.WHO, 2007]。最后，個(gè)體對糖皮質(zhì)激素的療效敏感性和不良反應(yīng)敏感性似乎受到糖皮質(zhì)激素受體多態(tài)性[J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 5804–5810 (2005).]和11β-HSD酶活性[J. Bone Miner. Res. 17, 979–986 (2002);  J. Bone Miner. Res. 16, 1037–1044  (2001) ]的影響。

發(fā)病機(jī)制

對骨細(xì)胞(bone cells)的影響

GIO的病理生理機(jī)制主要表現(xiàn)為長期持續(xù)的骨形成受損或減少，以及在初始階段(開始治療后的第一年)骨吸收增加。糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞生成，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，同時(shí)延長破骨細(xì)胞的壽命[Curr. Rheumatol. Rep. 13, 233–240 (2011).]。在過去的幾年中，在骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞中自噬的作用及糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注[Cell Mol. Life Sci. 75, 2683–2693 (2018); J. Cell Physiol. 234, 3207–3215 (2019).]。

成骨細(xì)胞

糖皮質(zhì)激素直接作用于成骨細(xì)胞的多條信號通路，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ2 (PPARγ2)[ Mol. Cell Biol. 16, 4128–4136  (1996)]、Kruppellike因子15 (KLF15)、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-α(C/EBPα)、脂肪細(xì)胞蛋白2 (aP2)[Acta Pharmacol. Sin. 39, 633–641 (2018)]和經(jīng)典Wnt信號通路[Biochem. Biophys. Res. Commun. 329, 177–181 (2005).]。糖皮質(zhì)激素上調(diào)PPARγ2、KLF15、C/EBPα和aP2，導(dǎo)致多能前體細(xì)胞優(yōu)先分化為脂肪細(xì)胞而不是成骨細(xì)胞，從而減少成骨細(xì)胞的數(shù)量。在WNT-βcatenin蛋白信號通路中，糖皮質(zhì)激素增加硬化素和其他通路抑制因子的表達(dá)，同時(shí)以時(shí)間依賴和劑量依賴的方式抑制WNT16的表達(dá)，這也導(dǎo)致成骨細(xì)胞生成減少和骨量丟失[Sci. Rep. 8, 8711 (2018); Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 314, E597–E604 (2018). ]。糖皮質(zhì)激素還通過轉(zhuǎn)錄后機(jī)制增加成骨細(xì)胞間質(zhì)膠原酶(降解I型膠原的酶)的合成[J. Biol. Chem. 270, 26607–26612 (1995).]。此外，糖皮質(zhì)激素以劑量依賴的方式影響成骨細(xì)胞自噬[J. Cell Physiol. 234, 3207–3215 (2019).]；在低劑量或生理劑量下，糖皮質(zhì)激素似乎誘導(dǎo)自噬并維持成骨細(xì)胞的活力和功能。然而，高于生理劑量水平會抑制這一過程，導(dǎo)致成骨細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)受損和凋亡增加[Mol. Med. Rep. 17, 4307–4316 (2018); Int. J. Mol. Med. 41,  800–808 (2018) ]。

在成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中，可以觀察到NOTCH受體介導(dǎo)的信號通路的復(fù)雜效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素增加NOTCH的表達(dá)，導(dǎo)致編碼抑制轉(zhuǎn)錄因子如HES和HEY等NOTCH靶基因的表達(dá)增加，這可能導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能受損，減少骨形成[Endocr. Rev. 37, 223–253 (2016).]。相反，糖皮質(zhì)激素通過降低轉(zhuǎn)錄來減少HEY的表達(dá)，這種作用實(shí)際上可能在糖皮質(zhì)激素的生理濃度下維持或增加骨量[  J. Cell Biochem. 119, 6016–6023 (2018). ]。

核因子受體激活劑-kB(RANK)-RANK配體(RANKL)-骨保護(hù)素信號通路也受糖皮質(zhì)激素的影響。在成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中，糖皮質(zhì)激素增加RANKL的產(chǎn)生[Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 311, E587–E593 (2016)]，降低骨保護(hù)素mRNA的轉(zhuǎn)錄[Endocrinology 140, 4382–4389 (1999)]。巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)是一種來自成骨細(xì)胞的旁分泌因子，可增加破骨細(xì)胞的分化和活性，在糖皮質(zhì)激素的影響下也表達(dá)增加[Endocrinology 139, 1006–1012 (1998)]。

破骨細(xì)胞

由于糖皮質(zhì)激素對成骨細(xì)胞的作用，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的RANKL與骨保護(hù)素比率的增加,促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟而導(dǎo)致骨吸收的增加。這種機(jī)制以及對白介素-6[Eur. J. Endocrinol. 154, 745–751 (2006)]和干擾素- β[J. Biol. Chem. 278, 44667–44674 (2003).]表達(dá)的其他影響，可能是糖皮質(zhì)激素治療初期患者的骨吸收短暫增加的基礎(chǔ)。然而，糖皮質(zhì)激素對破骨細(xì)胞功能的長期影響尚不清楚；幾項(xiàng)研究表明，糖皮質(zhì)激素可以破壞破骨細(xì)胞細(xì)胞骨架，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性降低，但延長了破骨細(xì)胞的壽命[Clin. Exp. Rheumatol. 33, S37–S39 (2015).]。

骨細(xì)胞(Osteocytes)

現(xiàn)在已經(jīng)明確，骨細(xì)胞在調(diào)節(jié)骨重建和機(jī)械應(yīng)力以及激素信號調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性方面起著核心作用[Endocr. Rev. 34, 658–690 (2013)]。除了糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡之外，還發(fā)現(xiàn)了其他一些效應(yīng)[J. Bone Miner. Res. 19, 479–490  (2004).]。例如，糖皮質(zhì)激素可以改變骨細(xì)胞腔隙周圍骨組織的彈性模量[ J. Bone Miner. Res. 21, 466–476 (2006)]。骨細(xì)胞-小管網(wǎng)絡(luò)中流體流動(dòng)的中斷也可能導(dǎo)致周圍骨骼的應(yīng)力特性改變[Am. J. Physiol. 221, 669–678 (1971)]。此外，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨細(xì)胞產(chǎn)生硬化素[Arthritis Rheum. 58, 1674–1686 (2008)]和Dickkopf相關(guān)蛋白1 (DKK1)[Endocrinology 149, 1793–1801 (2008).]，通過抑制WNT信號傳導(dǎo)影響成骨細(xì)胞功能。此外，骨細(xì)胞的凋亡與骨骼系統(tǒng)血管、血管生成、水化作用和骨強(qiáng)度[ Aging Cell 9, 147–161  (2010). ]等減少有關(guān)，這些都是導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制，甚至發(fā)生在骨密度明顯丟失之前[N. Engl. J. Med. 354, 2250–2261 (2006)]。糖皮質(zhì)激素改變骨細(xì)胞自噬的潛在作用機(jī)制仍不清楚[Cell Mol. Life Sci. 75, 2683–2693 (2018).]。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素對骨細(xì)胞的這些影響被解釋了GIO的初始和長期階段作用(圖1). 來自現(xiàn)有成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的RANKL表達(dá)的初始刺激導(dǎo)致骨吸收增加和快速的骨量丟失。與此同時(shí)，成骨細(xì)胞生成的減少和成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡的增加減少了骨形成，長期影響這反過來導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成減少。

圖1 骨細(xì)胞活性及

在健康狀態(tài)和糖皮質(zhì)激素暴露期間的調(diào)節(jié)

對骨代謝的間接影響

胰島素樣生長因子1 (IGF1)通過刺激I型膠原合成促進(jìn)骨形成，抑制骨膠原降解和成骨細(xì)胞凋亡[J. Clin. Invest. 83, 60–65 (1989)]。然而，糖皮質(zhì)激素抑制IGF1基因轉(zhuǎn)錄[Ann. NY Acad. Sci. 966, 73–81 (2002)]，這一作用可被甲狀旁腺激素(PTH)逆轉(zhuǎn)，因此為GIO治療中使用PTH提供了潛在的依據(jù)。

鈣穩(wěn)態(tài)也受到糖皮質(zhì)激素的影響。由于十二指腸活性鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)減少，糖皮質(zhì)激素的使用降低了腸道吸收鈣的能力，這一改變不受維生素D狀態(tài)影響[Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292, G92–G97 (2007)]。腎小管對鈣的重吸收也被糖皮質(zhì)激素抑制[Adv. Exp. Med. Biol. 171, 381–397 (1984)]，這些低鈣刺激可能導(dǎo)致應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。此外，糖皮質(zhì)激素似乎也直接影響PTH的分泌，增加骨骼細(xì)胞上PTH受體的數(shù)量和親和力可能會提高對PTH的敏感性[Endocrinology 134, 451–456  (1994)]。然而，雖然這種“甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥”狀態(tài)可能導(dǎo)致初始階段的骨量丟失，但它似乎不是長期GIO的主要因素[Osteoporos. Int. 18, 1319–1328 (2007)]，因?yàn)楣墙M織形態(tài)學(xué)計(jì)量研究表明，與甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的骨轉(zhuǎn)換增加相比，GIO表現(xiàn)為長期的骨轉(zhuǎn)換減少。此外，經(jīng)典GIO通常主要與松質(zhì)骨丟失有關(guān)，而甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥與皮質(zhì)骨骨量丟失關(guān)系更密切[J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 4033–4041 (2002)]。糖皮質(zhì)激素還通過改變下丘腦生長抑素感受性從而抑制生長激素的分泌，抑制生長激素對骨的合成代謝作用[Front. Horm. Res. 30, 174–183 (2002).]。應(yīng)用重組人生長激素(rhGH)治療可增加糖皮質(zhì)激素水平過高個(gè)體的骨重建[J. Endocrinol. Invest. 31, 38–42 (2008)]。最后，促性腺激素分泌可以被糖皮質(zhì)激素抑制，導(dǎo)致雌激素和睪酮產(chǎn)生的減少和骨吸收的增加[Calcif. Tissue Int. 79, 129–137 (2006).]。

肌肉萎縮和跌倒風(fēng)險(xiǎn)

除了對骨骼健康的影響外，糖皮質(zhì)激素對肌肉質(zhì)量和力量也有不利影響，從而增加了跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[Endocrinology 158, 664–677 (2017).]。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)肌萎縮的機(jī)制尚未完全明確，但似乎至少由于上調(diào)萎縮相關(guān)基因Atrogin1、MuRF1和MUSA1(編碼E3泛素連接酶)，以及顯著增加肌肉中NOTCH信號通路成分表達(dá)[Endocrinology 158, 664–677 (2017).]。當(dāng)糖皮質(zhì)激素水平過高時(shí)，也觀察到肌原纖維蛋白降解增加[J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 108, 117–120 (2008)]。除了骨骼肌系統(tǒng)之外，糖皮質(zhì)激素可以通過促進(jìn)白內(nèi)障的發(fā)展從而影響視力[PLoS One 11, e0166468 (2016).]。此外，糖皮質(zhì)激素對情緒、認(rèn)知、記憶和行為等方面有影響神經(jīng)精神系統(tǒng)作用；這些肌肉骨骼系統(tǒng)以外的影響，可能會增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[Am. J. Psychiatry 171, 1045–1051 (2014).]。

骨折風(fēng)險(xiǎn)評估

在開始糖皮質(zhì)激素治療后，椎體和非椎體部位(包括髖關(guān)節(jié))的骨丟失和骨折風(fēng)險(xiǎn)會迅速增加，并隨著治療的劑量和持續(xù)時(shí)間延長而持續(xù)增加[QJM 93, 105–111 (2000).;  . Osteoporos. Int. 13, 777–787 (2002]。雖然糖皮質(zhì)激素治療可以降低骨密度，從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，但糖皮質(zhì)激素對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響與骨密度無關(guān)，這一點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)可[ J. Bone Miner. Res. 19,  893–899 (2004). ]。因此，單獨(dú)測量骨密度并不是GIO骨折風(fēng)險(xiǎn)的最佳預(yù)測指標(biāo)，糖皮質(zhì)激素的使用本身已作為風(fēng)險(xiǎn)因素被納入骨折預(yù)測工具，包括FRAX。盡管GIO的預(yù)防和管理指南已經(jīng)廣泛應(yīng)用[Arch. Osteoporos. 12, 43 (2017); Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017); Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012). ; Medicine 96, e5959 (2017); Br. J. Haematol. 185, 410–417 (2019).]，但長期口服糖皮質(zhì)激素患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)評估和管理似乎仍然不夠[J Popul. Ther. Clin. Pharmacol. 21, e486–e504 (2014).]。

FRAX工具提供了主要骨質(zhì)疏松性骨折(髖部、脊柱、腕部或肱骨近端)和髖部骨折的10年概率估計(jì)。該工具將糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與其他臨床風(fēng)險(xiǎn)因素(如既往骨折史、父母髖部骨折史、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、吸煙、飲酒和其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的原因)與年齡、BMI和股骨頸BMD[Osteoporos. Int. 18, 1033–1046 (2007).]相結(jié)合。FRAX假定潑尼松龍的平均劑量為(每天2.5-7.5毫克或同等劑量)，因此可能低估了服用較高劑量患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，高估了服用較低劑量患者的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)英國的數(shù)據(jù)，對所有絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量進(jìn)行了平均調(diào)整[Osteoporos. Int. 22, 809–816 (2011).]。簡而言之，在那些暴露于低劑量糖皮質(zhì)激素的患者中，主要骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)可降低約20%，髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)可降低約35%。對于每天大于7.5毫克的劑量，相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可分別增加約15%和20%(表1)。鑒于糖皮質(zhì)激素的使用可能與椎體骨密度的顯著降低更密切相關(guān)，而不是與股骨頸骨密度的顯著降低有關(guān)，因此也可以對這些部位的T值進(jìn)行調(diào)整[Calcif. Tissue Int. 95, 428–435 (2014)]。

表1 糖皮質(zhì)激素使用時(shí)FRAX-10年骨折風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)整

治療

如前所述，盡管認(rèn)識有所提高，但加強(qiáng)GIO優(yōu)化管理得到了廣泛認(rèn)可。例如，發(fā)現(xiàn)僅有四分之一的患者在開始糖皮質(zhì)激素治療時(shí)接受了適宜的針對骨質(zhì)疏松癥的診療[ J. Rheumatol. 40, 1736–1741  (2013) ]，而這種診療和關(guān)注不足在年輕患者(年齡<50歲)和男性患者中更為明顯[J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 1236–1242 (2012). ]。這種“治療缺口”似乎與歐盟(EU27)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療相似，盡管GIO被認(rèn)為是一個(gè)相當(dāng)大的問題[ Arch. Osteoporos. 8, 136 (2013)]。

總體治療

鑒于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是骨質(zhì)疏松癥最常見的醫(yī)源性病因，GIO應(yīng)被視為一種可預(yù)防的疾病。第一步應(yīng)盡量減少口服糖皮質(zhì)激素的使用劑量和給藥持續(xù)時(shí)間。例如，吸入或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)優(yōu)先于口服給藥，在適當(dāng)?shù)那闆r下，可以考慮使用其他藥物，如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。應(yīng)該記住，這些炎癥疾病原發(fā)病也會導(dǎo)致骨質(zhì)流失，選擇適當(dāng)劑量的糖皮質(zhì)激素來控制原發(fā)病很重要，應(yīng)充分考慮使用糖皮質(zhì)激素的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

如果糖皮質(zhì)激素治療是必要的，還應(yīng)考慮預(yù)防GIO，包括在治療早期即開始抗骨質(zhì)疏松干預(yù)[Nat. Rev. Rheumatol. 11, 98–109 (2015)]。基線評估應(yīng)包括骨折風(fēng)險(xiǎn)評估，包括骨密度和血清25-羥基維生素D、鈣和肌酐水平。站立高度作為未來監(jiān)測的基線，以及可能的脊椎骨折評估或脊柱X線檢查[ N. Engl. J. Med. 365, 62–70 (2011).]，對于每天接受潑尼松龍≥7.5毫克或同等劑量的患者來說是應(yīng)該進(jìn)行的[Rheumatology 39, 1383–1389 (2000).]。服用糖皮質(zhì)激素患者的骨保護(hù)干預(yù)閾值因國家和指南而異。在沒有使用FRAX等工具進(jìn)行絕對骨折風(fēng)險(xiǎn)評估的情況下，這種評估越來越被接受(例如UK[Osteoporos. 12, 43 (2017)]和US[Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017).]指南)，常用來指導(dǎo)干預(yù)的參數(shù)包括患者的年齡(例如≥70歲)、糖皮質(zhì)激素的每日劑量和持續(xù)使用時(shí)間(例如，每天≥7.5毫克潑尼松龍或同等劑量的糖皮質(zhì)激素，使用時(shí)間≥3個(gè)月)、骨密度T評分(例如，≤-2.5)和脆性骨折史[Endocrine 61, 7–16 (2018).]等。

治療建議

在過去的幾年里，已發(fā)布了多個(gè)關(guān)于GIO的指南:

• Arch. Osteoporos. 12, 43 (2017).

• Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017)

• J Bone Metab. 25, 195–211 (2018)

• Rev. Bras. Reumatol. 52, 580–593 (2012).

• J. Bone Miner. Metab. 32, 337–350 (2014)
  

國際骨質(zhì)疏松基金會-歐洲鈣化組織學(xué)會GIO指南工作組于2012年聯(lián)合發(fā)布了絕經(jīng)后婦女和≥50歲男性的通用管理路徑如圖2(Fig.2)所示[. Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012)]。在臨床實(shí)踐中，骨質(zhì)疏松癥的管理，特別是干預(yù)的閾值可能會有所不同，因?yàn)樗Q于每個(gè)國家的衛(wèi)生保健政策、資源、治療可用性和成本。

圖2 接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女和

年齡≥50歲男性患者的管理路徑。

非藥物治療骨折預(yù)防

所有接受糖皮質(zhì)激素起始治療和長期治療的患者均應(yīng)充分評估，并就改善營養(yǎng)、降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)[Clin. Endocrinol. 74, 547–550 (2011).]和其他生活方式干預(yù)的策略提出建議(大約每1-2年進(jìn)行評估，如果發(fā)生跌倒，則更早)。應(yīng)達(dá)到并維持足夠的(膳食)鈣攝入量(即每天700-1200毫克)[Endocrine 61, 7–16 (2018).]和維生素D狀態(tài)(25-羥基維生素D血清水平≥20ng/mL；≥50nmol/L),必要時(shí)適當(dāng)給予補(bǔ)充治療。美國風(fēng)濕病學(xué)會推薦每天服用1.0-1.2g鈣和600-800IU維生素D[Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017).]。生活方式干預(yù)包括均衡飲食，體重控制在適宜范圍內(nèi)，戒煙，避免過量飲酒，以及針對患者進(jìn)行規(guī)律的負(fù)重或阻抗運(yùn)動(dòng)鍛煉[Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017); Nat. Rev. Rheumatol. 11, 98–109 (2015)]。

藥物骨折預(yù)防

雖然沒有證據(jù)證明對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有效的抗骨質(zhì)疏松癥藥物對GIO骨質(zhì)疏松癥不起作用，但其降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的有效性證據(jù)不如治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥充分。這一問題很大程度上是由于對GIO的藥物干預(yù)的評價(jià)是基于與治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥相當(dāng)?shù)墓敲芏茸兓还钦鄢２蛔鳛檫@些研究的主要終點(diǎn)[Osteoporos. Int. 19, 1247–1250 (2008).]。此外，考慮到基礎(chǔ)疾病、患者年齡和共病的異質(zhì)性，以及糖皮質(zhì)激素的類型、劑量和持續(xù)時(shí)間的可變性，GIO背景下的研究設(shè)計(jì)是復(fù)雜的。

目前，治療方案包括從抑制破骨細(xì)胞活性和減少骨轉(zhuǎn)換的抗骨吸收藥物(例如地舒單抗和口服及靜脈雙膦酸鹽)到促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換的合成代謝藥物(例如特立帕肽)。總的來說，尤其是在使用糖皮質(zhì)激素的高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者中，應(yīng)盡早考慮骨保護(hù)治療，并且只要患者接受中或高劑量的糖皮質(zhì)激素，就應(yīng)繼續(xù)全程骨保護(hù)治療[Arch. Osteoporos. 12, 43 (2017).; Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017).]。

雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是GIO治療中最廣泛使用的藥物，包括口服阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽和靜脈注射唑來膦酸被廣泛批準(zhǔn)用于這一適應(yīng)癥。即使在嚴(yán)格按照說明書服用的情況下，口服雙膦酸鹽的吸收率也很差(<1%)[Clin. Pharmacokinet. 44, 551–570 (2005).]，并且在同時(shí)服用含有鈣、鋁或鎂的食物或飲料的情況下，其吸收率進(jìn)一步減少[Clin. Pharmacokinet. 36, 315–328 (1999).; Drugs 61, 685–712 (2001).]。根據(jù)報(bào)告，上消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，可能與給藥說明描述欠清有關(guān)，而此類事件的發(fā)生似乎已經(jīng)減少[Mayo Clin. Proc. 77, 1031–1043 (2002).]。此外，在一項(xiàng)大型數(shù)據(jù)庫研究中，服用糖皮質(zhì)激素的患者在口服雙膦酸鹽期間發(fā)生嚴(yán)重上消化道事件的風(fēng)險(xiǎn)似乎沒有高于未服用糖皮質(zhì)激素的[PLoS One 8, e73159 (2013)]。然而，口服雙磷酸鹽藥物的依從性相當(dāng)?shù)?，并且在出現(xiàn)上消化道問題的患者中更低[Bone Rep. 4, 5–10 (2016).]。

靜脈注射的唑來膦酸是適合許多患者的一線藥物，對存在胃腸道不良反應(yīng)或依從性差的患者可能更為適合。唑來膦酸禁用于腎功能減退(肌酐清除率<35 mL/min)的患者，而其他雙磷酸鹽藥物慎用于肌酐清除率<30 mL/min(利塞膦酸鈉、口服和靜脈伊班膦酸鈉)或<35 mL/min(阿侖膦酸)[J. Bone Miner. Res. 28, 2049–2059 (2013).]。唑來膦酸最常見的副作用是流感樣癥狀，這些癥狀通常是短暫的，可以通過標(biāo)準(zhǔn)治療(如撲熱息痛)得以控制[Expert Opin. Drug Saf. 6, 305–313 (2007).]。糖皮質(zhì)激素的使用是否影響這種急性期反應(yīng)的發(fā)生率尚不清楚，但一般來說，雙膦酸鹽的使用在GIO患者中通常耐受性良好，治療組和安慰劑組之間不良反應(yīng)報(bào)告的例數(shù)沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[Cochrane Database Syst. Rev. 10, CD001347 (2016).]。關(guān)于雙膦酸鹽和心血管不良事件之間潛在關(guān)系的臨床證據(jù)存在矛盾[PLoS One 10, e0122646 (2015).;  Chest 144, 1311–1322 (2013)]，其受益風(fēng)險(xiǎn)比在高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者中可能是有利的。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究雙膦酸鹽在GIO預(yù)防和治療中的作用，大多數(shù)將陽性治療與安慰劑(在補(bǔ)充鈣和維生素D的情況下)[ N Engl. J. Med. 355, 2156–2157 (2006)]或其他陽性治療藥(如其他雙膦酸鹽[Bone 50, 289–295 (2012)]或特立帕肽[J. Bone Miner. Res. 28, 1355–1368 (2013).; N. Engl. J. Med. 357, 2028–2039 (2007)])進(jìn)行了比較。一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)性回顧對雙膦酸鹽治療GIO得出結(jié)論，雙磷酸鹽的治療顯著降低椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，24個(gè)月的延長試驗(yàn)提供了更高可信度的臨床證據(jù)[Cochrane Database Syst. Rev. 10, CD001347 (2016).]。然而，如上所述，其對在非脊椎部位骨折影響較小，且樣本量較小，雙磷酸鹽對其他骨折的影響證據(jù)尚不充分。然而，流行病學(xué)研究表明雙磷酸鹽治療是有益的。例如，基于瑞典國家數(shù)據(jù)庫的回顧性隊(duì)列研究報(bào)告表明，年齡≥65歲、接受過至少3個(gè)月口服潑尼松龍治療(≥5mg/天)的患者使用阿侖膦酸鹽，與未使用阿侖膦酸鹽的患者相比，在1.32年的中位數(shù)時(shí)間內(nèi)髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[JAMA 318, 146–155 (2017)]。

在骨質(zhì)疏松癥的治療中，雙膦酸鹽治療的一些潛在并發(fā)癥是雙膦酸鹽相關(guān)性下頜骨骨壞死和非典型股骨骨折。據(jù)報(bào)道糖皮質(zhì)激素的使用也與兩種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此應(yīng)充分考慮這一特定患者群體的這些相關(guān)并發(fā)癥[ Fundam. Clin. Pharmacol. 30, 450–458 (2016);  J. Bone Miner. Metab. 33, 311–318 (2015).;  J. Bone Miner. Res. 29, 1–23 (2014).]。接受糖皮質(zhì)激素和雙膦酸鹽治療的患者的頜骨壞死似乎比不使用糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生得更早，嚴(yán)重程度更高[J. Oral Maxillofac. Surg. 68, 1055–1063 (2010). ]。因此，對應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者應(yīng)建議保持良好的口腔衛(wèi)生，特別同時(shí)接受雙磷酸鹽治療的患者。如果對非典型股骨骨折，特別是接受雙膦酸鹽治療的GIO患者出現(xiàn)不明原因的大腿或腹股溝疼痛時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行股骨影像學(xué)檢查[s. Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012).]。

地舒單抗（Denosumab）

地舒單抗（Denosumab）是RANKL的人單克隆抗體，是破骨細(xì)胞發(fā)育和活性的重要調(diào)節(jié)因子，對骨質(zhì)疏松癥患者每6個(gè)月皮下注射給藥一次。在一項(xiàng)為期2年的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，對795名每天接受≥7.5mg口服潑尼松(或同等劑量糖皮質(zhì)激素)治療<3個(gè)月(開始治療組)或≥3個(gè)月(持續(xù)治療組)的患者進(jìn)行了研究比較地舒單抗和口服利塞膦酸鈉的有效性和安全性[Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 445–454 (2018).]。在開始治療組(地舒單抗vs利塞膦酸鈉治療比較:腰椎骨密度變化6.2% vs 1.7%，P<0.001，全髖骨密度變化3.1% vs 0.0%，P<0.001)和持續(xù)治療組(地舒單抗vs利塞膦酸鈉治療比較：腰椎骨密度變化6.4% vs 3.2%，P<0.001，全髖骨密度變化2.9% vs 0.5%，P<0.001)中腰椎骨密度顯著增加。這一差異與年齡、性別、絕經(jīng)狀態(tài)、種族、地域、基線骨密度T值和糖皮質(zhì)激素劑量等無關(guān)[ Arthritis Rheumatol. 71, 1174–1184  (2019) ]。目前尚不清楚這一差異是否會平衡增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

地舒單抗的一般耐受性良好。急性的潛在不良反應(yīng)主要與低血鈣有關(guān)，特別是在維生素D缺乏狀態(tài)和腎功能異常的情況下；對于易發(fā)生低血鈣癥的患者，建議在每次應(yīng)用地舒單抗之前和應(yīng)用第一劑后2周監(jiān)測血清鈣水平[Arch. Osteoporos. 12, 43 (2017).]。與雙膦酸鹽不同的是，停用地舒單抗治療后，骨量會迅速丟失[J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, 972–980 (2011);  Osteoporos. Int. 28, 1723–1732 (2017)]，在幾個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到治療前的骨折風(fēng)險(xiǎn)水平[149]。對于高危患者，尤其是那些既往已有椎體骨折史的患者，停用地舒單抗可能會增加多發(fā)性椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[J. Bone Miner. Res. 33, 190–198 (2018).;  J. Bone Miner. Res. 32,  1291–1296 (2017).; Osteoporos. Int. 27, 1917–1921 (2016).;  Osteoporos. Int. 27, 1929–1930 (2016) ]。因此，如果考慮停止地舒單抗治療，應(yīng)序貫其他抗骨吸收的治療方案[Arch. Osteoporos. 12, 43 (2017).;  Bone 105, 11–17  (2017) ]。然而，停用地舒單抗后最佳的雙膦酸鹽方案目前尚不清楚，相關(guān)研究仍在進(jìn)行中[Bone 105, 11–17  (2017);  NCT03396315 ; NCT03087851  ]。狄諾塞麥治療期間的下頜骨壞死和非典型股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)似乎與雙膦酸鹽治療期間觀察到的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[J. Bone Miner. Res. 29, 1–23 (2014).; J. Clin. Densitom. 20, 8–24 (2017)]。

特立帕肽(Teriparatide)

由于骨形成被抑制在GIO的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，骨合成促進(jìn)劑似乎是一種首選的治療方法。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、頭對頭臨床研究比較了口服阿侖膦酸和每日皮下注射特立帕肽(20μg)，后者可以顯著增加GIO患者的椎體和髖部骨密度。此外，在特立帕肽治療期間，新發(fā)椎骨骨折的發(fā)生率顯著降低[ N. Engl. J. Med. 357, 2028–2039 (2007); Arthritis Rheum. 60, 3346–3355 (2009)]。值得注意的是，腰椎骨密度的增加，而股骨近端的骨密度無顯著變化，這一變化在數(shù)值上在接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天≥15mg)的患者中較低劑量糖皮質(zhì)激素治療患者差距更小[ J. Rheumatol. 37, 141–148  (2010) ]。

特立帕肽也具有良好的安全性。雖然在GIO患者接受特立帕肽治療期間，血清鈣水平的升高相當(dāng)常見[Arthritis Rheum. 60, 3346–3355 (2009)]，但臨床中,有臨床意義的顯著高鈣血癥少見[Clin. Cases Miner. Bone Metab. 13, 200–203 (2016);  Indian J. Pharmacol. 44, 270–271  (2012). ]。使用特立帕肽的受限主要是因?yàn)橘M(fèi)用比其他治療方案高得多，以及每日皮下注射給藥對依從性的潛在影響。高昂的費(fèi)用導(dǎo)致特立帕肽在許多國家被用于骨折風(fēng)險(xiǎn)極高的患者(例如，開始使用高劑量類固醇的高齡患者，或骨密度非常低，或存在多發(fā)骨折史的患者)[Osteoporos. Int. 30, 1145–1156 (2019).]。然而，考慮到GIO患者的骨密度和椎體骨折的結(jié)果優(yōu)于阿倫膦酸鈉治療，特立帕肽可被視為骨折風(fēng)險(xiǎn)極高的患者的一線治療選擇[98]。仿制藥特立帕肽或其生物仿制藥在近期可以獲得，以及其他合成代謝藥物，如阿巴洛爾（Alaloparatide）和羅莫索單抗（Romosozumab）在不久的將來可能問世，可以增加GIO患者應(yīng)用骨形成促進(jìn)劑的選擇[ J. Endocr. Soc. 2, 922–932 (2018);  N. Engl.  J. Med. 375, 1532–1543 (2016); JAMA 316, 722–733 (2016)]。

監(jiān)測骨保護(hù)療法

GIO患者的骨保護(hù)治療目標(biāo)是降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。由于降低骨折風(fēng)險(xiǎn)很難評估，在GIO中監(jiān)測骨質(zhì)疏松癥治療的目的是確保其粘附性和依從性，以確定有無不良反應(yīng)或治療不充分，以決定是否需要轉(zhuǎn)換治療方案，或者在治療可能中斷的情況下是否仍有足夠治療效果。由于GIO的骨丟失率在糖皮質(zhì)激素治療的前12個(gè)月最高[ Bone Miner. 8, 39–51  (1990). ]，基線和1年的隨訪監(jiān)測骨密度，特別是在高劑量糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，對于評估治療效果是適宜的[Semin. Arthritis Rheum. 29, 228–251 (2000).]，隨后應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔(例如，每2年)進(jìn)行一系列骨密度測量評估[Calcif. Tissue Int. 91, 225–243 (2012).]。當(dāng)懷疑發(fā)生椎體骨折時(shí)，無論是身高縮短還是有背痛等臨床線索，重復(fù)進(jìn)行脊柱影像學(xué)檢查(例如，椎體骨折評估)應(yīng)與骨密度測量相結(jié)合。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物在評估抗骨質(zhì)疏松癥治療的效果時(shí)具有確切的作用[Clin. Chem. Lab. Med. 49, 1271–1274 (2011)]。在GIO的特立帕肽治療期間，血清I型膠原氨基端前肽（PINP，骨形成標(biāo)記物）和I型膠原羧基端肽(CTX；骨吸收標(biāo)記物)的變化類似于在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的變化[rthritis Rheum. 60, 3346–3355 (2009).]。有學(xué)者建議，在治療3個(gè)月后，可以用血清PINP水平來評估對特立帕肽治療的反應(yīng)[Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012).]。然而，糖皮質(zhì)激素治療降低了血清PINP水平，因此對評估抗骨吸收治療的無效。在這種情況下，CTX的血清水平可能更有用；然而，長期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)使用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換的獲益尚值得懷疑[RMD Open 1, e000014 (2015).;  Osteoporos. Int. 17, 8–19  (2006) ]。

GIO治療失敗的定義類似于其他形式的骨質(zhì)疏松癥[Osteoporos. Int. 23, 2769–2774 (2012)]，即在治療過程中發(fā)生了兩次或以上的意外骨折，或骨重建標(biāo)記物(CTX在GIO中)未被抗骨吸收治療抑制，或骨密度繼續(xù)降低。關(guān)于骨密度，一些指南規(guī)定了其閾值(例如，每年骨密度丟失至少10% [Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017).; J. Bone Metab. 25, 195–211 (2018).]，骨密度下降≥0.03g/cm2[Joint Bone Spine 81, 493–501 (2014).]，或骨密度丟失高于顯著性變化(由骨密度測量的精度誤差得出的閾值)[ Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012).])。治療失敗通常表明需要重新評估依從性，特別是口服雙膦酸鹽，以及轉(zhuǎn)換治療的可能性(從口服轉(zhuǎn)到靜脈或皮下給藥，或從抗骨吸收治療轉(zhuǎn)為促進(jìn)骨形成治療)。

結(jié)論

糖皮質(zhì)激素作為一種免疫抑制劑，在各種炎癥疾病中得到廣泛和成功的應(yīng)用。長期或高劑量糖皮質(zhì)激素的使用對骨骼有不利影響，導(dǎo)致GIO和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但其機(jī)制涉及在使用糖皮質(zhì)激素的初始階段破骨細(xì)胞功能增加，隨后由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡引起骨形成減少。GIO應(yīng)被視為一種在很大程度上可以預(yù)防的疾??；策略包括最小化選擇糖皮質(zhì)激素劑量和治療持續(xù)時(shí)間，結(jié)合非藥物管理，如生活方式建議等。所有骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的患者都應(yīng)考慮藥物干預(yù)，有良好的證據(jù)表明其可以預(yù)防骨量丟失，這意味著可以預(yù)防骨折，并具有良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。