近期，意大利骨質(zhì)疏松、骨礦物質(zhì)代謝及骨疾病協(xié)會(huì)(SIOMMMS)重新修訂了之前由各國紅會(huì)發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥診斷及防治指南。該最新指南于 2016 年 6 月在線發(fā)布于意大利風(fēng)濕病協(xié)會(huì)官方雜志 Reumatismo。部分指南解析如下:

定義

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少和骨質(zhì)改變(包括宏觀和微觀結(jié)構(gòu)的改變以及骨質(zhì)特性的改變)為特點(diǎn)，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝性疾病。

骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指發(fā)生于絕經(jīng)后或隨年齡增長發(fā)生的骨質(zhì)疏松，主要為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以及老年性骨質(zhì)疏松癥。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥通常由其它疾病及藥物引起。

骨密度全稱是骨骼礦物質(zhì)密度(BMD)，是骨骼強(qiáng)度的一個(gè)重要指標(biāo)，以 g/cm2 表示，是一個(gè)絕對(duì)值。雙能 X 線吸收法 (DXA) 是 WHO 推薦的骨密度檢查方法，其測(cè)定值作為骨質(zhì)疏松癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。在臨床使用骨密度值時(shí)由于不同的骨密度檢測(cè)儀的絕對(duì)值不同，通常使用 T 值判斷骨密度是否正常。當(dāng) T<>2.5SD(標(biāo)準(zhǔn)差)時(shí)即可診斷為骨質(zhì)疏松癥。

1. 正常 BMD:T 值+2.5~-1SD(即:被測(cè)量者 BMD 高于相同性別同齡人 2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或低于 1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)

2. 骨質(zhì)減少(低 BMD):T 值-1.0~-2.5SD

3. 骨質(zhì)疏松癥:T 值<>

4. 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥:T 值<-2.5sd>

流行病學(xué)

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長而增加，年齡高于 65 歲老年人為高發(fā)人群，對(duì) 80 歲以上的老年人影響更為顯著。骨質(zhì)疏松癥會(huì)增加患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，特別是增加腕關(guān)節(jié)、脊椎以及股骨近端的骨折風(fēng)險(xiǎn)，影響患者生存質(zhì)量的同時(shí)或可增加其生命風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)生骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)疏松性骨折的主要危險(xiǎn)因子

1. BMD

BMD 的降低是骨折發(fā)生的重要危險(xiǎn)因子之一，其高低主要依賴于成熟期的峰值骨量及之后隨著經(jīng)期和更年期骨質(zhì)流失，并受基因、營養(yǎng)因素、生活方式、并發(fā)癥以及藥物的影響。但當(dāng)其它危險(xiǎn)因子與 BMD 并存時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力相應(yīng)增加。

2. 年齡

年齡增長會(huì)增加骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的原因一小部分是因?yàn)?BMD 的減少，更多的是其它因素，如:骨性結(jié)構(gòu)的改變，摔倒機(jī)率的增加以及保護(hù)性反應(yīng)的減慢等。相同 T 值在不同年齡段人群意義也不盡相同。

3. 既往骨折史

有脆性骨折史的患者再次發(fā)生骨折的機(jī)率增加。有研究顯示:脊柱骨折，腕關(guān)節(jié)骨折以及肱骨骨折之間存在高度相關(guān)性，且有多出骨折史的患者再次發(fā)生 3 處及以上骨折的機(jī)率是無骨折史患者發(fā)生多處骨折機(jī)率的 10 倍，是單處骨折史患者再次發(fā)生多處骨折機(jī)率的 2-3 倍。

4. 家族史

骨折家族史是影響 BMD 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。如:父母雙方若有髖部骨折的家族史，則其后代發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。

5. 并存疾病

某些疾病會(huì)通過介導(dǎo) BMD 的降低而增加骨折的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。其發(fā)生機(jī)制不盡相同，如:慢性感染會(huì)改變骨量，削弱機(jī)體健康狀況，增加機(jī)體摔倒機(jī)率等。維生素 D 缺乏通常與骨折并存。與骨折發(fā)生相關(guān)的疾病包括:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、DM、慢性炎癥性腸道疾病、AIDS、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、重度運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)性疾病等。

值得一提的是，T1DM 和 T2DM 患者其 BMD 值相對(duì)較高時(shí)便存在骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此在該人群中，骨折風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于 BMD。

6. 藥物

某些藥物可以增加骨折發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。眾所周知的即糖皮質(zhì)激素對(duì)骨的不利影響，此外，輔助激素拮抗劑治療過程中所使用的藥物也應(yīng)高度重視。如:女性乳腺癌患者術(shù)后使用的芳香化酶抑制劑以及男性前列腺癌術(shù)后使用的促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑等。

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

1. 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)

(1)定義及流行病學(xué)

PHPT 是甲狀旁腺本身病變(腫瘤或增生)引起的甲狀旁腺素(PTH)自發(fā)性合成與分泌過多，通過其對(duì)骨和腎的作用，導(dǎo)致的鈣磷代謝紊亂，通常表現(xiàn)為高鈣血癥和低磷血癥。

PHPT 是一種較為常見的內(nèi)分泌疾病。女性多發(fā)，約 10% 患者有家族史。75%-85%PHPT 由單個(gè)甲狀旁腺腺瘤引起，多個(gè)腺瘤及惡性腫瘤引起的 PHPT 所占比例較少，也可由異位甲狀旁腺(主要在縱膈)腺瘤引起。

(2)診斷及鑒別診斷

由于 PHPT 是導(dǎo)致高鈣血癥的最常見病因，因此患者若出現(xiàn)高鈣血癥均應(yīng)考慮 PHPT 的可能性，并主要通過生化指標(biāo)對(duì) PHPT 進(jìn)行確診。當(dāng)患者出現(xiàn)高鈣血癥且 PTH 水平升高或與血清鈣離子水平相對(duì)不平衡時(shí)，應(yīng)考慮 PHPT。此外，需排除藥物及維生素 D 不足等其他因素。

需要鑒別診斷的疾病主要是家族性低尿鈣高血鈣癥(FHH)，由于二者治療方式不同(FHH 不需要進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù))，因此需要鑒別診斷。當(dāng)患者尿鈣和尿肌酐清除率比值<0.01 則可診斷為="">

(3)臨床表現(xiàn)

絕大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)較為隱匿，因此 PHPT 患者發(fā)生腎結(jié)石和骨折的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，甚至?xí)霈F(xiàn)急性高鈣血癥危象。

(4)手術(shù)治療

甲狀旁腺切除術(shù)主要通過對(duì) 4 個(gè)腺體的探查，切除腺瘤及增生的腺體。手術(shù)治療無太多禁忌癥，但對(duì)于年齡>50 歲的患者其治療效果并未得到足夠驗(yàn)證。以下為指南推薦的手術(shù)適應(yīng)證:

- 血清 Ca2+≥ 1.0 mg/dL(0.25 mmol/L)

- 腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)<60>

- 橈骨遠(yuǎn)端或脊柱骨礦物密度(BMD)T 值<-2.5 伴或不伴有既往脊柱骨折史(通過="" x="" 線、ct、mri="" 或="" dxa="">

- 24 h 尿鈣>400 mg(>10 mmol/day)

- X 線，超聲或 CT 診斷為腎結(jié)石或腎鈣化

- 年齡<50>

若患者未達(dá)到手術(shù)適應(yīng)證，則應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)及防護(hù)措施:

- 每年測(cè)量血鈣，血肌酐以及 eGFR。

- 每 1-2 年 DXA 檢測(cè)全身 3 處易發(fā)生骨折的骨骼。

- 懷疑腎結(jié)石的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其 24 h 尿鈣、并進(jìn)行腹部 X 線或超聲檢查。

在隨訪過程中，若檢查結(jié)果符合上述指標(biāo)，則應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)治療。

若患者存在下述情況之一，可暫時(shí)無需接受手術(shù)治療:

i) 存在加重高鈣血癥的無效因素。如:噻嗪類利尿藥、鋰鹽、血容量不足、臥床或運(yùn)動(dòng)量少，鈣攝入量過多(> 1000 mg/d);

ii) 維持充足鈣攝入量(800-1000 mg/d)和維生素 D 攝入量(400-800 IU/d);

iii) 鼓勵(lì)患者進(jìn)行適當(dāng)體育鍛煉;

iv) 保持充足的飲水量(至少每日飲水 6-8 杯)以減少發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

(5)藥物治療

對(duì)于有手術(shù)禁忌癥的患者，若出現(xiàn)嚴(yán)重的高血鈣，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行藥物治療，也可用于為手術(shù)做的準(zhǔn)備。藥物治療包括:生理鹽水水化法(每 1-3 天平均 2-4L/d)，一旦血容量恢復(fù)正常開始使用呋塞米等髓袢利尿劑，并靜脈注射雙膦酸鹽類藥物(如:單劑量使用唑來膦酸 4 mg 或帕米膦酸二鈉 60-90 mg)。

若患者需要迅速恢復(fù)血鈣水平，可肌注或皮下注射 4 U/Kg 降鈣素。若患者將在幾天內(nèi)進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)，則應(yīng)避免使用雙膦酸鹽(會(huì)惡化術(shù)后低鈣血癥)。

對(duì)于絕經(jīng)后的女性，若無藥物禁忌癥，可考慮使用激素替代療法或使用雷洛昔芬。西那卡塞是一種擬鈣劑，能夠選擇性抑制 PTH 的分泌?？捎糜诓l(fā)終末腎臟疾病(通過透析進(jìn)行治療)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的治療，亦可用于甲狀旁腺癌或原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的降鈣治療，但禁用于存在甲狀旁腺切除術(shù)的患者。

2. 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥

(1)流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)

糖皮質(zhì)激素即可來源于內(nèi)在生成(庫欣綜合征)性疾病，也可來源于外源性攝入過多，如:感染或自身免疫性疾病的治療。

糖皮質(zhì)激素是誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松及骨折的一個(gè)重要原因。其機(jī)制主要有:⑴通過刺激破骨細(xì)胞，抑制成骨細(xì)胞的增殖及分化減少骨形成;⑵通過減少腸道對(duì)鈣的吸收以及增加腎臟對(duì)鈣的排泄改變機(jī)體鈣離子代謝;⑶通過抑制垂體促性腺激素減少雌、雄激素的分泌。

糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的骨流失在早期即可發(fā)生(激素治療的第一個(gè)星期)，且其影響在治療的最初 6-12 個(gè)月內(nèi)持續(xù)存在。對(duì)長期激素治療的患者而言，30%-50% 患者在治療最初 5 年內(nèi)都會(huì)發(fā)生脆性骨折，當(dāng)出現(xiàn)其他骨折的危險(xiǎn)因子后，其骨折風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。常見骨折部位主要是骨小梁處，如:脊柱、肋骨及股骨近端，其發(fā)生機(jī)率與激素劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。

吸入性糖皮質(zhì)激素比傳統(tǒng)激素對(duì)骨的副作用較小。但應(yīng)注意:對(duì)骨的防護(hù)措施應(yīng)在激素治療的初期就盡早實(shí)施，以免骨骼微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆性改變。

(2)治療

· 普通治療措施

應(yīng)盡可能減少糖皮質(zhì)激素的計(jì)量及用藥時(shí)間，局部用藥優(yōu)于口服或胃腸道給藥。此外，患者應(yīng)進(jìn)行適量體育運(yùn)動(dòng)，戒煙戒 酒，并盡可能減少摔倒機(jī)率以避免骨折的發(fā)生(等級(jí) A)。

· 鈣和維生素 D

補(bǔ)充鈣劑 1000-2000 mg/d 及維生素 D500-800IU/d 能夠有效減少糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失(分層 1b)。建議使用雙膦酸鹽藥物的患者加服鈣劑和維生素 D(等級(jí) A)。

· 激素替代療法

由于糖皮質(zhì)激素會(huì)減少性激素的分泌，因此，可以對(duì)性激素缺乏的女性或性功能減退的男性使用性激素替代治療。

· 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽類藥物，特別是阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸是預(yù)防及治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥患者最廣泛的藥物。因此，雙膦酸鹽類藥物作為一線藥物用于治療絕經(jīng)后女性和性功能減退的男性患者，應(yīng)在激素治療開始時(shí)使用。

· 特立帕肽

研究表明特立帕肽與阿倫膦酸鈉相比，前者能夠有效改善 BMD 并減少脊柱骨折的發(fā)病率，但用藥時(shí)間不宜超過 24 個(gè)月，24 個(gè)月后，若患者仍接受糖皮質(zhì)激素療法且骨折風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在，應(yīng)考慮改用抗骨吸收法進(jìn)行治療。

· 狄諾塞麥

有研究顯示:對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者(部分使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療)而言，狄諾塞麥可顯著提高患者腰椎及髖部 BMD。因此，狄諾塞麥作為一級(jí)和二級(jí)防治用藥用于糖皮質(zhì)激素治療患者骨質(zhì)疏松和骨折的預(yù)防。

與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的其他藥物(見下表 4)

慢性腎臟疾病(CKD)和器官移植導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥

骨折是 CKD 和器官移植最常見的并發(fā)癥。

表 5 腎性骨病:組織學(xué)分類

CKD 患者及器官移植的患者均應(yīng)通過 DXA 檢測(cè)骨密度。對(duì)后者而言，應(yīng)當(dāng)在器官移植后立即進(jìn)行檢測(cè)，并在之后 3 年內(nèi)每 18 個(gè)月檢測(cè)一次，且每年進(jìn)行脊柱 X 線檢查(等級(jí) C)。

阿侖膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸等藥物能夠在增加骨量的同時(shí)不引起腎臟副作用。由于骨化三醇及其類似物，以及維生素 D 類似物(特別是旁卡西醇)能夠降低患者 PTH 水平并改善其骨代謝，因此推薦 CKD 患者服用以上兩類藥物(等級(jí) B)。