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文｜未來智庫(kù) 作者｜財(cái)通證券， 張文錄 經(jīng)過多年來的技術(shù)積累，基因治療產(chǎn)業(yè)已經(jīng)逐步走向成熟，如果把小分子藥物、 抗體藥物稱為生物醫(yī)藥的前兩次革命，基因治療將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)革命。 不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控，基因治療可在基因水平發(fā)揮作用，因此可以克服傳統(tǒng)小分子和抗體的不足，對(duì)于致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。 
1.1 以 CAR-T 為首的過繼性離體免疫細(xì)胞療法2017 年 Kymriah、Yescarta 接連被 FDA 批準(zhǔn)上市，開啟了 CAR-T 治療元年。CAR-T 細(xì)胞開創(chuàng)性地將可識(shí)別 TAA（腫瘤相關(guān)抗原）的單鏈可變區(qū)（scFv）通過鉸鏈區(qū) 與 TCR-CD3 復(fù)合物中的 CD3ζ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)域結(jié)合（第二代、第三代在此基礎(chǔ)上還結(jié)合了一個(gè)或多個(gè)共刺激信號(hào)域）。因此 CAR-T 細(xì)胞可以繞過通過腫瘤表面 MHC 類分子遞呈的抗原、直接識(shí)別腫瘤表面特異性抗原而被激活，從而克服了腫瘤細(xì) 胞通過下調(diào) MHC 類分子表達(dá)而造成的免疫逃逸作用。通過改造 scFv 區(qū)域，可以 使 CAR-T 細(xì)胞靶向不同的 TAA，CD19 、BCMA、CD22、CD30 等都是備受關(guān)注的抗原靶點(diǎn)。
盡管 CAR-T 療法在血液瘤領(lǐng)域表現(xiàn)出了優(yōu)秀的臨床獲益，但是它仍然存在許多短板，例如對(duì)于實(shí)體瘤效果不佳、生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)速度慢、引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴等。因此，對(duì)于替代或補(bǔ)充療法（如 TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬細(xì)胞等）的研究也在如火如荼地進(jìn)行中。
通過 DNA 重組技術(shù)將治療基因重組到質(zhì)粒中，并將包含治療基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到病毒載體中，純化后的病毒懸浮 液注射到患者體內(nèi)后病毒感染患者細(xì)胞，在胞內(nèi)表達(dá)患者自身缺失基因的功能性拷貝，并產(chǎn)生相應(yīng)功能性蛋白，從而達(dá)到治療目的。因此該方法只適用于致病原因是缺乏某種基因的功能性拷貝，長(zhǎng)期安全性還有待驗(yàn)證。
廣義的小核酸藥物是指長(zhǎng)度小于 30nt 的寡核苷酸序列，主要包括：ASO、siRNA、miRNA
基于 mRNA 的基因療法主要是利用化學(xué)修飾后的 mRNA 導(dǎo)入細(xì)胞質(zhì)中，利用細(xì)胞的蛋白翻譯機(jī)器翻譯外源 mRNA、生成目標(biāo)蛋白質(zhì)。不同于小核酸藥物調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)，外源 mRNA 對(duì)患者基因不產(chǎn)生影響且外源 mRNA 的蛋白質(zhì)表達(dá)具有 暫時(shí)性，使得 mRNA 在遺傳罕見病領(lǐng)域應(yīng)用潛力遠(yuǎn)不及小核酸藥物。目前 mRNA 的應(yīng)用領(lǐng)域主要是用于開發(fā)疫苗，包括抗感染疫苗、腫瘤疫苗等。
對(duì)標(biāo)單抗藥物，基因治療或處于騰飛拐點(diǎn)
2.1 抗體發(fā)展歷史：技術(shù)革新驅(qū)動(dòng)行業(yè)繁榮以 1975 年 Milstein 和 Kohler 發(fā)明雜交克隆技術(shù)作為起點(diǎn)，單抗藥物至今已發(fā)展了四十六個(gè)年頭，單抗生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)歷了四次革新，全球銷售額也在不斷攀升，從 2002 年的 54 億美金到 2019 年的 1150 億美金，預(yù)計(jì)到 2025 年將會(huì)達(dá)到 3000 億美金。
縱觀單抗藥物發(fā)展歷程，不難發(fā)現(xiàn)每次單抗藥物市值的攀升都來自于重磅產(chǎn)品的問世。如1997年的Rituximab、1998年的Trastuzumab、2002年的Adalimumab、2004年的 Bevacizumab 、2014年的PD-1等，將單抗藥物帶入了發(fā)展的快車道，從 1997 年到 2019 年，全球單抗市場(chǎng)以 25.7%的復(fù)合增速高速發(fā)展。而這些重磅產(chǎn)品的背后則是技術(shù)的不斷革新，從雜交克隆技術(shù)到重組 DNA 技術(shù)再到噬菌體展示、轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)， 單抗藥物的人源化程度不斷提升，藥效提升、免疫原性降低。
以 1972 年 Friedmann 和 Roblin 正式提出“gene therapy”這一概念為起點(diǎn)，基因治療領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展了近 50 個(gè)年頭。盡管期間歷經(jīng)起伏，近年來基因治療藥物的不斷涌現(xiàn)證實(shí)基因治療正在不斷走向成熟。回顧基因治療的發(fā)展史，經(jīng)歷了以下幾 個(gè)發(fā)展階段：1984 年，Cepko 團(tuán)隊(duì)成功設(shè)計(jì)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體系統(tǒng)；1989 年，第一個(gè)獲得授權(quán)的 基因治療在美國(guó)展開?；蛑委煷藭r(shí)仍處于謹(jǐn)慎小心的探索階段。上世紀(jì) 90 年代，基因治療的臨床試驗(yàn)開始火熱展開。1995 年第一個(gè)基因治療的 成功臨床案例更是令基因治療風(fēng)頭無兩。然而，1999 年美國(guó)一名患者在接受基因 治療后因腺病毒載體引發(fā)的嚴(yán)重免疫副反應(yīng)死亡，以及隨后一系列試驗(yàn)暴露出的 嚴(yán)重副作用，使得基因治療跌落神壇。然而關(guān)于基因治療的研究并沒有停滯，1998 年 RNAi 機(jī)制的發(fā)現(xiàn)打開了基因治療 的另一扇大門，視線紛紛轉(zhuǎn)向 siRNA 藥物研發(fā)中。進(jìn)入21世紀(jì)后，siRNA 藥物先后經(jīng)歷了資本的火熱追捧和臨床不順后資本的冷遇， 缺乏安全有效的遞送系統(tǒng)成為這個(gè)階段 siRNA 藥物發(fā)展的最大掣肘。隨著慢病毒、 AAV、LNP、Galnac 等遞送系統(tǒng)在基因療法中應(yīng)用的逐漸成熟，基因治療逐漸走出 困境。2012 年第一個(gè)基因治療產(chǎn)品 Glybera 在歐盟上市，且隨后三年里不斷有 ASO 藥物 問世，基因治療不斷回溫。2017 年兩款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市，2018 年第一個(gè) siRNA 藥物 Onpattro 的獲批更是極大地提振了小核酸藥物及整個(gè)基因治療領(lǐng)域。
基因治療與單抗藥物都屬于典型的技術(shù)驅(qū)動(dòng)行業(yè)，隨著遞送系統(tǒng)在基因療法中應(yīng)用的逐漸成熟，基因治療藥物轉(zhuǎn)化的壁壘被逐步攻破。2013－2017 年，全球基因 治療專利數(shù)量首次超越論文數(shù)量，意味著基因治療邁入技術(shù)成果轉(zhuǎn)化的發(fā)展階段。2017 年 FDA 批準(zhǔn)了首個(gè) CAR-T 療法產(chǎn)品 Kymriah，次年批準(zhǔn)了第一個(gè) siRNA 產(chǎn)品 Onpattro，且已上市產(chǎn)品的 65％都是 2017 年之后批準(zhǔn)的，意味著基因治療已經(jīng)走到成功商業(yè)化和臨床獲益的爆發(fā)點(diǎn)。
2.3 多款基因療法重磅炸彈產(chǎn)品正在路上任何藥物賽道進(jìn)入爆發(fā)期都離不開多款重磅產(chǎn)品銷售端的成功。近年來，基因治療多款產(chǎn)品已經(jīng)展現(xiàn)出或者正在展現(xiàn)銷售上的驚人潛力，成功的代表藥物是 ASO 藥物 Spinraza，用于治療脊髓性肌萎 縮癥(SMA)。截至 2019 年底，其累計(jì)銷售額為 47 億美元；另外，目前批準(zhǔn)的兩種 siRNA 藥物 Patisiran 和 Givosiran 也都取得了極好的銷售額，Patisiran 在 2019 年上市 的第一年銷售額已超過 1.5 億美元；AAV 藥物 Zolgensma 獲批后銷量也持續(xù)上升， 2020 年有望成為“重磅炸彈”級(jí)的產(chǎn)品。未上市品種中更有諾華 97 億收購(gòu)的寄予厚望的 Inclisiran，Inclisiran 是針對(duì) PCSK9 的 mRNA，降低低密度脂蛋白水平，在療效上非劣于現(xiàn)有的兩個(gè)單抗，且在注射劑型上有明顯優(yōu)勢(shì)，每年只需要皮下注 射 2 次，相信未來 Inclisiran 如能順利獲批，將改寫 PCSK9 市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局。這些基因治療藥物正在逐步驗(yàn)證基因治療商業(yè)化的可行性，也預(yù)示著基因治療產(chǎn)業(yè)即將進(jìn)入爆發(fā)期。
2.4 對(duì)標(biāo) Adalimumab 上市節(jié)點(diǎn)，基因療法正處于騰飛的拐點(diǎn)對(duì)標(biāo) 2002 年第一個(gè)全人源單抗藥物 Adalimumab 上市節(jié)點(diǎn)，判斷基因療法正處于騰飛的拐點(diǎn)。隨著基因治療適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)展、技術(shù)和生產(chǎn)端不斷革新帶來成本的下降，預(yù)計(jì)未來十年基因療法將會(huì)迎來快速發(fā)展，未來二十年將會(huì)逐漸步入 成熟并成為經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的重要引擎。據(jù)測(cè)算，目前血液瘤和罕見病是目前基 因療法的主攻領(lǐng)域，目前已獲批和處于臨床 III 期的基因療法也主要集中在血液瘤 和罕見病，因此以部分血液瘤和罕見病市場(chǎng)為主對(duì)基因治療未來五年內(nèi)市場(chǎng)做一 個(gè)保守估計(jì)，預(yù)計(jì)未來 5 年內(nèi)基因療法將創(chuàng)造 1203 億美金市場(chǎng)。
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