RNA治療已經(jīng)成為目前市場(chǎng)不可忽視的治療技術(shù)。之前文章提到過黑石20億美元?jiǎng)?chuàng)新交易結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)投資該領(lǐng)域龍頭公司Alnylam，成為生物科技領(lǐng)域單筆最大投資額。從中心法則來(lái)看，DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，RNA翻譯為蛋白。理論上講，可以針對(duì)DNA、RNA、蛋白水平進(jìn)行治療。目前的治療技術(shù)中，按照技術(shù)成熟度、和與中心法則結(jié)合來(lái)看的治療層次分類如下。（1）小分子、單克隆抗體針對(duì)蛋白水平進(jìn)行治療，成熟度最高，為短效的治療。（2）ADC、雙特異性抗體BsAb、Protac等為改進(jìn)版的治療，成熟度次之。（3）基因治療（不包括基因編輯）、RNAi、mRNA治療持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，可持續(xù)表達(dá)調(diào)控基因，但不是永久修飾改變基因，這也是Alnylam等一直主張的治療更持久、更安全（相對(duì)基因編輯和細(xì)胞治療）。
（4）細(xì)胞治療、基因編輯等為永久性改變修飾DNA，成熟度最低，雖然治療更徹底，但目前也面臨CRS細(xì)胞因子風(fēng)暴等安全性問題。
對(duì)于小分子、抗體藥、RNA藥物的三個(gè)方面比較如下。
小分子靶點(diǎn)為細(xì)胞內(nèi)蛋白及細(xì)胞表面蛋白為主，分泌性蛋白較少見。如細(xì)胞內(nèi)蛋白KRAS、TKI等；細(xì)胞表面蛋白GPCRs、EGFR等。抗體藥靶點(diǎn)為分泌性蛋白和細(xì)胞表面蛋白。分泌性蛋白如TNFalpha、AB、IL等；細(xì)胞表面蛋白如PD1、HER2等。
RNAi藥物靶點(diǎn)為靶向mRNA，間接調(diào)控各類蛋白表達(dá)，包括分泌性、細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞表面蛋白等廣譜類靶點(diǎn)。如細(xì)胞內(nèi)蛋白dystrophin、Bcl-2等；分泌性蛋白如TTR、PCSK9、ApoC3等；細(xì)胞表面蛋白如EGFR、GPCR等。
小分子靶向需要藥物“口袋”，且為活性位點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)直接或別構(gòu)調(diào)控
（3）藥物設(shè)計(jì)、給藥方式、半衰期、安全性小分子藥物通過高通量篩選和計(jì)算輔助方式設(shè)計(jì)藥物，基于活性篩選或者基于結(jié)構(gòu)篩選；通過如SAR分析等計(jì)算輔助優(yōu)化。給藥方式包括口服、注射，半衰期較短，以小時(shí)計(jì)。一般特異性較低、結(jié)合性較弱，脫靶概率大于抗體藥和RNAi，代謝過程和代謝產(chǎn)物常有肝腎毒性，通常不存在免疫原性問題。
抗體藥設(shè)計(jì)通過噬菌體展示和高通量測(cè)活，尋找親和力好的備選克隆。給藥方式為皮下或靜脈注射。半衰期中等，以周計(jì)。一般特異性強(qiáng)、結(jié)合強(qiáng)，脫靶率低，代謝產(chǎn)物為氨基酸、安全性好；存在免疫原性問題。
RNAi藥物通過程序設(shè)計(jì)，根據(jù)給定的靶向序列、使用程序設(shè)計(jì)備選序列。給藥方式注射為主，如皮下、靜脈、鞘內(nèi)等；口服仍在研發(fā)突破中。半衰期較長(zhǎng)，以月計(jì)。一般特異性強(qiáng)、結(jié)合強(qiáng)、脫靶率低，隨著技術(shù)改進(jìn)，免疫原性和化學(xué)修飾引起的細(xì)胞毒性有所降低。
但上述比較不是絕對(duì)的。以HER2靶點(diǎn)為例，小分子、抗體都有新藥上市；PCSK9靶點(diǎn)，抗體、RNA治療都有藥物；SMN靶點(diǎn)病毒載體基因治療和RNAi都有藥物。所以針對(duì)同一靶點(diǎn)的不同技術(shù)平臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)是行業(yè)需要面對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)問題，后續(xù)將專門論述。1998年，Craig Mello和Andrew Fire在Nature發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)RNA干擾機(jī)制。2002年，RNA干擾被Science期刊評(píng)為“年度大突破”。
2006年，Mello和Fire獲得2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。大藥企對(duì)RNA治療也經(jīng)歷了從擁抱到放棄、又重新?lián)肀?/strong>的過程。其中尤以現(xiàn)在RNA治療龍頭Alnylam、Arrowhead、Ionis與大藥企的合作、分手、再合作為代表，充分說(shuō)明了新技術(shù)還是得靠小企業(yè)撐著堅(jiān)持，一直堅(jiān)持到曙光初現(xiàn)、FDA獲批。堅(jiān)持到最后，黑石都會(huì)大力投資，比如今年20億美元投資Alnylam，文章見前文。2006年，MSD默沙東11億美元收購(gòu)Sirna。2011年，MSD關(guān)閉RNA中心。2007年，羅氏Roche與Alnylam合作，10億美元。2010年，羅氏放棄RNAi研發(fā)，將技術(shù)平臺(tái)賣給了Arrowhead。2011年，Novartis停止與Alnylam合作。2017年，Novartis與Ionis合作。
1998-2016年近18年間，大藥企中間放棄RNA的主要原因是RNA治療出現(xiàn)安全問題。2014年，Arrowhead的HBV RNAi臨床2期因?yàn)榘踩珕栴}暫停。
2016年，Sanofi-Alnylam合作的Revusiran在臨床3期失敗。從技術(shù)平臺(tái)來(lái)講，可以分為以下幾種。
機(jī)制是通過與所靶向的mRNA互補(bǔ)結(jié)合，誘導(dǎo)其降解，從而將基因表達(dá)沉默。存在多種方式，常見的有ASO、siRNA、miRNA、shRNA等。代表公司和藥物有Ionis公司的Kynamro，Alnylam公司的Patisiran，miRagen公司的cobomarsen
機(jī)制是通過saRNA靶向特定的基因啟動(dòng)子區(qū)域，從而上調(diào)基因表達(dá)。
機(jī)制是利用單鏈寡核苷酸折疊形成的三維機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)與靶標(biāo)蛋白的特異結(jié)合，發(fā)揮抑制或者激活的作用。
機(jī)制是通過導(dǎo)入mRNA，表達(dá)目標(biāo)蛋白（治療性或缺失性），包括非復(fù)制mRNA和自擴(kuò)增mRNA
mRNA目前應(yīng)用于抗病毒疫苗、腫瘤疫苗等，今年新冠出現(xiàn)后，mRNA在病毒疫苗的應(yīng)用加速。目前還無(wú)mRNA治療藥物和疫苗獲批上市，技術(shù)和應(yīng)用有待突破。代表公司和藥物為Translate Bio公司的MRT5201、Moderna公司的mRNA-1273機(jī)制是以RNA為靶標(biāo)，從而上調(diào)或者下調(diào)目標(biāo)翻譯效率機(jī)制是以nRNA調(diào)節(jié)蛋白R(shí)MPs為靶標(biāo)來(lái)改變機(jī)體轉(zhuǎn)錄水平，從而實(shí)現(xiàn)疾病相關(guān)蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)以上六種平臺(tái)中，RNAi是最為成熟、也是目前有新藥獲批的技術(shù)平臺(tái)。RNAi包括ASO、siRNA、miRNA等。ASO發(fā)展最早，siRNA是目前熱度最高的方式。RNAi的全稱為RNA interference，RNA干擾。ASO、siRNA、miRNA三種RNAi技術(shù)亞型比較如下。
ASO為單鏈DNA，直接與mRNA、miRNA、或premRNA等靶標(biāo)互補(bǔ)結(jié)合，通過誘導(dǎo)降解、阻礙翻譯、剪切捕獲等方式調(diào)控表達(dá)。siRNA為雙鏈RNA，與AGO2等結(jié)合形成siRNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體siRISC，反義鏈與靶向mRNA完全互補(bǔ)，誘導(dǎo)降解；siRNA可通過RdRP擴(kuò)增。miRNA為單鏈RNA，內(nèi)源序列，通過形成miRISC，反義鏈與靶向mRNA部分互補(bǔ)，阻礙翻譯。ASO代表公司有Ionis、Sarepta、Antisense Therapeutics、Akcea、Roche、WAVE等，技術(shù)優(yōu)勢(shì)有如下四點(diǎn)。
-功能多樣，可上調(diào)或下調(diào)基因表達(dá)、調(diào)節(jié)亞型表達(dá)等；-藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，有一定長(zhǎng)效性，達(dá)1-3個(gè)月siRNA代表公司有Alnylam、Arrowhead、Dicerna、Quark、Takeda、Marina、Silence、Arbutus、Sylentis等，技術(shù)優(yōu)勢(shì)如下。
-存在級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，基因沉默效率高，效力通常比ASO高（3-5倍）-藥代動(dòng)力學(xué)好，長(zhǎng)效性優(yōu)于ASO。miRNA代表公司有Mirna等，技術(shù)優(yōu)勢(shì)為可同時(shí)靶向多個(gè)mRNA靶標(biāo)，有協(xié)同起效、網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的潛力。技術(shù)局限性為開發(fā)早期；存在非特異風(fēng)險(xiǎn)，抑制翻譯為主、降解為輔，下調(diào)表達(dá)效力有限。限于篇幅，本文將主要介紹RNAi，mRNA技術(shù)后續(xù)文章再論述。4. RNAi研發(fā)挑戰(zhàn)和解決方案與任何新藥研發(fā)類似，RNAi研發(fā)挑戰(zhàn)中，療效和安全性是永恒的問題。遞送方式和序列優(yōu)化是行業(yè)目前的方向。遞送方式看，不同的公司有不同的技術(shù)平臺(tái)。（1）GalNAc共價(jià)偶聯(lián)修飾原理是基于ASGRP在部分肝細(xì)胞表面高表達(dá)，與GalNAc有高親和力，因此可廣泛應(yīng)用于肝輸送疾病。
如Alnylam的GalNAc平臺(tái)、Dicerna的GalXC平臺(tái)、Ionis的LICA平臺(tái)通過脂質(zhì)體包裹藥物分子，減少腎臟清除；同時(shí)對(duì)特定器官有一定的特異性
第一款上市的RNA藥物采用LNP技術(shù)；整體技術(shù)成熟度不高，組織靶向性較弱內(nèi)源性納米囊泡，較易穿透生物屏障（如血腦屏障BBB）和實(shí)現(xiàn)組織靶向，有口服化潛力例子如Roche與PureTech合作，Lilly與Evox合作，Sarepta與Codiak合作
（4）其他還有基于多肽、高分子、配體、病毒等新載體類型
從核酸修飾來(lái)看，可以修飾單個(gè)核酸、也可以修飾全長(zhǎng)序列。單個(gè)核酸的修飾在ASO和siRNA上已經(jīng)廣泛應(yīng)用。作為進(jìn)階，Alnylam和Arrowhead都已經(jīng)開發(fā)相關(guān)技術(shù)。之前基因治療文章里提到，EvalutePharma和BCG預(yù)測(cè)2024年RNA核酸治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到86億美元，2018-2024年CAGR約35%。RNA治療市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)大來(lái)自于各個(gè)創(chuàng)新藥的研發(fā)獲批，新的靶點(diǎn)、適應(yīng)癥的擴(kuò)展。目前的適應(yīng)癥包括遺傳疾病、心臟疾病、傳染性疾病、中樞神經(jīng)CNS、眼科等。
按照獲批時(shí)間先后，十個(gè)已經(jīng)獲批的RNA治療藥物排序如下。MACUGEN? (pegaptanib sodium injection)，2004年獲得FDA首次批準(zhǔn)，靶點(diǎn)為VEGF，適應(yīng)癥為濕性老年性黃斑病變wAMD，用藥方式為靜脈注射Intravitreal Injection。Macugen為PEG修飾的28nt長(zhǎng)的寡核苷酸共價(jià)偶聯(lián)物，為aptamer，分子量約50kD，結(jié)構(gòu)如下。
獲批時(shí)生產(chǎn)廠商為Bausch + Lomb/Valeant Pharmaceuticals。KYNAMRO (mipomersen sodium)，首次FDA獲批時(shí)間為2013年，給藥方式為皮下注射Subcutaneous Injection，靶點(diǎn)為apolipoprotein B-100，為核苷酸抑制劑，適應(yīng)癥為homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH)純合子型家族性高膽固醇血癥。ApoB是低密度脂蛋白LDL的主要載脂蛋白，Mipomersen通過與ApoB的mRNA序列結(jié)合而抑制ApoB的表達(dá)。Kynamro長(zhǎng)20nt，在堿基C和U的5-端甲基化修飾，下劃線堿基為2′-O-(2-methoxyethyl)，其余為2′-deoxynucleosides。Kynamro的結(jié)構(gòu)如下，分子量為7594.9 g/mol。Kynamro的生產(chǎn)廠商為Genzyme。Genzyme為Sanofi子公司。EXONDYS 51 (eteplirsen)，F(xiàn)DA首次獲批時(shí)間為2016年，適應(yīng)癥為杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥Duchenne muscular dystrophy (DMD)，源于DMD基因的51號(hào)外顯子跳躍exon 51 skipping，用藥方式為靜脈注射intravenous infusion。Exondys 51為ASO反義寡核苷酸，是phosphorodiamidate morpholino oligomer (PMO) 的一種，技術(shù)原理是將天然DNA和RNA中的五碳糖環(huán)用六環(huán)嗎啉環(huán)代替。天然DNA和RNA帶負(fù)電，但PMO為中性不帶電、不能被酶識(shí)別、因而更穩(wěn)定。Eteplirsen為30nt長(zhǎng)，分子量為10305.7 daltons。分子結(jié)構(gòu)如下。生產(chǎn)廠商為Sarepta Therapeutics。SPINRAZA (nusinersen)，F(xiàn)DA首次獲批時(shí)間為2016年，適應(yīng)癥為脊髓性肌萎縮(Spinal muscular atrophy ,SMA)，給藥方式為鞘內(nèi)intrathecal注射，靶點(diǎn)為survival motor neuron-2 (SMN2)。Spinraza為SMN2基因7號(hào)外顯子序列的反義核苷酸ASO，ribofuranosyl的2’羥基被2’-O-2-methoxyethyl groups代替、phosphate鏈被phosphorothioate代替。Spinraza分子量為7501.0 daltons，分子結(jié)構(gòu)如下。生產(chǎn)廠商為Biogen。ONPATTRO (patisiran) ，F(xiàn)DA首次獲批時(shí)間為2018年，適應(yīng)癥為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的(hATTR)淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, 靜脈注射使用。Onpattro為雙鏈siRNA （small interfering ribonucleic acid），靶點(diǎn)為transthyretin (TTR) ，Onpattro結(jié)合到TTR基因mRNA的3’ untranslated region (3’UTR)區(qū)發(fā)揮作用，引起mRNA降解。Onpattro的分子量為14304 Da，結(jié)構(gòu)如下。生產(chǎn)廠商為Alnylam Pharmaceuticals。TEGSEDI (inotersen)，F(xiàn)DA首次獲批時(shí)間為2018年，適應(yīng)癥為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, 與上述Onpattro的適應(yīng)癥完全一樣。給藥方式為皮下注射，靶點(diǎn)為TTR，藥物形式為反義核苷酸ASO，分子量為7600.73 Da。藥物的分子結(jié)構(gòu)如下。生產(chǎn)廠商為Ionis Pharmaceuticals。
Waylivra (volanesorsen)，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)、但EU已經(jīng)批準(zhǔn)，EU首次獲批時(shí)間為2018年，適應(yīng)癥為家族性高乳糜微粒血癥(FCS)Familial Chylomicronemia Syndrome，靶點(diǎn)為apolipoprotein C-III (ApoC-III) ，藥物形式為ASO。廠家為Akcea Therapeutics、Ionis。GIVLAARI (givosiran)，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)時(shí)間為2019年，適應(yīng)癥為急性肝卟啉癥acute hepatic porphyria (AHP)，皮下注射使用，形式為siRNA，靶點(diǎn)為aminolevulinate synthase-1 (ALAS-1)。通過共價(jià)偶聯(lián)N-acetylgalactosamine (GalNAc) 將藥物遞送到肝部。藥物分子量為17,245.56 Da，分子結(jié)構(gòu)如下。生產(chǎn)廠家為Alnylam Pharmaceuticals。VYONDYS 53 (golodirsen)，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)時(shí)間為2019年，適應(yīng)癥為杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥Duchenne muscular dystrophy (DMD)，源于DMD基因的53號(hào)外顯子跳躍exon 53 skipping，靜脈注射使用，形式為ASO，采用PMO技術(shù)，與EXONDYS 51類似。分子量為8647.28 daltons，結(jié)構(gòu)如下。生產(chǎn)廠商為Sarepta Therapeutics。VILTEPSO (viltolarsen)，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)時(shí)間為2020年，適應(yīng)癥為杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥Duchenne muscular dystrophy (DMD)，源于DMD基因的53號(hào)外顯子跳躍exon 53 skipping，靜脈注射使用，形式為ASO，采用PMO技術(shù)。藥物分子量為6924.82 daltons，雖然靶點(diǎn)和適應(yīng)癥與VYONDYS 53相同，但分子量不同。結(jié)構(gòu)如下。生產(chǎn)廠商為NS Pharma。專注RNA治療的創(chuàng)新上市公司概括如下。成立于2002年，公司名稱來(lái)自于獵戶座Orion，2004年納斯達(dá)克上市，目前市值140億美元。公司上市以來(lái)市值已上漲超20倍。公司的創(chuàng)始人之一Phillip Sharp是獲得過諾貝爾獎(jiǎng)的大牛，1993年因發(fā)現(xiàn)斷裂基因而獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，Biogen和Alnylam的創(chuàng)始人。另一位創(chuàng)始人David Bartel是RNA和RNAi的專家、MIT教授。公司RNAi治療的技術(shù)路線是siRNA，雙鏈小片段干擾RNA-small interfering RNA。2018年、2019年，Alnylam相繼有兩個(gè)重大新藥獲批上市，分別是onpattro、Givlaari，從成立到第一個(gè)新藥獲批花了16年時(shí)間。Onpattro上市的第一個(gè)完整財(cái)年2019年獲得收入1.66億美元，已有超過750名患者使用Onpattro進(jìn)行治療。更厲害的是，公司管線豐富，有兩個(gè)新藥已經(jīng)在注冊(cè)審批過程中，2020年預(yù)計(jì)都會(huì)獲批。11個(gè)重要新藥在研發(fā)過程中、其中6個(gè)在后期，公司聲稱每年都可以報(bào)2-4個(gè)IND，名副其實(shí)的新藥機(jī)器。公司目前主要使用脂質(zhì)納米顆粒LNP（lipid nanoparticle）和N-乙酰化半乳糖胺(GalNAc)共價(jià)偶聯(lián)的方式將siRNA藥物遞送到肝臟。同時(shí)在開發(fā)遞送到CNS、眼部的遞送技術(shù)。公司第一個(gè)新藥Onpattro使用了LNP，第二個(gè)新藥Givlaari使用了GalNAc。RNAi行業(yè)是典型的能看到不同競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手公司之間互相l(xiāng)icense技術(shù)的領(lǐng)域，既是對(duì)手、又是合作者，一種生物制藥行業(yè)新趨勢(shì)。對(duì)公司領(lǐng)導(dǎo)者的胸懷格局、資本市場(chǎng)敏感度是種挑戰(zhàn)。除了下文提到的Arrowhead與Alnylam間歷史原因造成的被動(dòng)許可。Alnylam與ASO龍頭Ionis還有主動(dòng)的相互技術(shù)許可。2015年，Ionis許可8個(gè)疾病靶點(diǎn)的獨(dú)家交叉許可。早到2004年，Ionis就曾許可Alnylam反義antisense motifs、雙鏈RNA寡核苷酸機(jī)制和化學(xué)，Alnylam也許可Inois同樣的技術(shù)內(nèi)容。兩家龍頭公司互相許可、學(xué)習(xí)技術(shù)，攻克新治療領(lǐng)域的難關(guān)，不僅對(duì)行業(yè)有利、也對(duì)公司有利。Alnylam是典型的創(chuàng)新藥公司，多年虧損，相比同行Arrowhead形成鮮明對(duì)比。公司2019年收入約2.2億美元、凈虧損約8.9億美元。Arrowhead成立于1989年，2004年納斯達(dá)克上市，股價(jià)表現(xiàn)比較波動(dòng)，目前市值58億美元。
市場(chǎng)對(duì)Arrowhead觀望的原因是公司這么多年一直沒有新藥獲批上市，比起同時(shí)代的Ionis、后起之秀Alnylam確實(shí)讓人著急。從公司管線看，肝臟liver遞送管線最多，有兩個(gè)肺部、腫瘤的管線開發(fā)中。2018年，公司的ARO-HBV與強(qiáng)生合作，upfront 1.75億美元、milestone 16億美元。
公司一直堅(jiān)持HBV研發(fā)，其HBV研發(fā)與香港大學(xué)的Ching-Lung Lai教授、香港理工大學(xué)的Johnson YN Lau教授有合作。
Arrowhead的核心技術(shù)平臺(tái)為Targeted RNAi Molecule, 靶向RNAi分子TRiM, 該技術(shù)利用了配體介導(dǎo)的遞送ligand-mediated delivery 來(lái)達(dá)到組織特異性靶向。TRiM形成親和力非常強(qiáng)的RNA trigger，藥物候選分子有以下四個(gè)組成。（2）多樣化的連接子linker和化學(xué)chemistries（3）增強(qiáng)藥物動(dòng)力學(xué)的結(jié)構(gòu)（4）具有序列特異性穩(wěn)定化學(xué)的高親和力RNA trigger觸發(fā)器。TRiM平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)有生產(chǎn)簡(jiǎn)單、降低成本、多種給藥途徑等。
從藥物機(jī)理來(lái)看，Arrowhead的路線是典型的RNAi。RNAi trigger形成RISC，雙鏈分離后，Guide strand特異結(jié)合到靶向mRNA，RISC催化mRNA剪切和降解。
理論上講，RNAi trigger是雙鏈的RNA，可以認(rèn)為是siRNA，不過公司名稱是RNA trigger，也是公司專利布局的重要方式。公司已經(jīng)在20多個(gè)target申請(qǐng)布局專利，算是公司的核心資產(chǎn)。對(duì)于遞送技術(shù)delivery technology，公司也申請(qǐng)布局了十多個(gè)專利。
前文提到Roche曾放棄RNAi并2011年出售給Arrowhead，包括專業(yè)團(tuán)隊(duì)和RNA trigger的核心技術(shù)RNAi-trigger formats: canonical, UNA, meroduplex, and dicer substrate structures。因Roche當(dāng)時(shí)和Alnylam有許可，后續(xù)Arrowhead和Alnylam也有許可交易，主要涉及target-specific DPC，為非獨(dú)家的、許可費(fèi)license，涉及到兩位數(shù)的royalty。2015年，Arrowhead還購(gòu)買了Novartis的技術(shù)許可，其中也涉及到Alnylam和Novartis的技術(shù)許可，相應(yīng)轉(zhuǎn)給了Arrowhead。從這個(gè)意義上講，Arrowhead是一家license買買買的公司，與自身鉆研研究的Alnylam有區(qū)別。雖然公司還沒有新藥獲批上市，但是通過專利許可不僅有收入、2019年財(cái)年還實(shí)現(xiàn)了凈利潤(rùn)為正的表現(xiàn)。2019年收入1.69億美元，凈利潤(rùn)6797萬(wàn)美元。所以買賣license可能也是不錯(cuò)的生意。Inois成立于1989年，1997年納斯達(dá)克上市，曾用名Isis Pharmaceuticals，后為避免誤會(huì)更名為Ionis，目前市值65億美元。Ionis是與Arrowhead同年成立的公司。2014年，Ionis還成立了Akcea，該公司2017年上市。Ionis的核心技術(shù)平臺(tái)為LICA, Ligand Conjugated Antisense配體偶聯(lián)反義技術(shù)，其原理是將配體與細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合，還是針對(duì)遞送。Ionis已經(jīng)有三個(gè)新藥獲批，其中兩個(gè)獲得FDA、1個(gè)獲得EU批準(zhǔn)，分別是Spinraza、Tegsedi、waylivra。其中，Spinraza在2019年的收入已經(jīng)超過10億美元，成為RNAi治療重磅藥物blockbuster，雖然6.4億美元來(lái)自royalty。該藥物與Biogen合作，全球已經(jīng)有超過1萬(wàn)患者使用。
公司的管線覆蓋治療領(lǐng)域非常廣泛，管線分布也非常廣，pipeline超過40多個(gè)。
Ionis是ASO-antisense oligonucleotide 技術(shù)的代表公司。因?yàn)?strong>ASO為單鏈DNA，是與雙鏈siRNA不同的技術(shù)。公司使用LICA技術(shù)提高遞送，也使用GalNAc增加肝臟特異性結(jié)合。已經(jīng)獲批的三個(gè)藥物從具體MoA上看用了不同的機(jī)制。充分展現(xiàn)出ASO技術(shù)可上調(diào)或者下基因表達(dá)。
Spinraza是利用了RNA splicing剪接來(lái)調(diào)控增加SMN蛋白的表達(dá)。SMA患者中SMN蛋白表達(dá)缺失。而Tegsedi、waylivra利用核糖核酸酶ribonuclease H1，RNase H1來(lái)降解RNA。Ionis的核心專利包括兩個(gè)，都是修飾核酸的關(guān)鍵技術(shù)。（1）2’-O-(2-methoxy) ethyl, or ‘‘MOE,’’ modified nucleosides，多數(shù)用于Gen 2，gapmer（2）constrained-ethyl nucleosides, or ‘‘cEt’’ nucleosides，多數(shù)用于Gen 2.5，也稱作鎖核酸(Locked nucleic acid,LNA)另外，公司已經(jīng)獲批的三個(gè)藥生產(chǎn)方式也不同。
Tegsedi由Akcea找CMO生產(chǎn)。Waylivra由Inois自己負(fù)責(zé)。截止到2020年2月底，Ionis有817名員工，其中294名為Akcea。2020年8月30日，Ionis公告收購(gòu)Akcea。
公司從2018年起開始大幅盈利。2019年收入11.22億美元，凈利潤(rùn)2.94億美元。如此好的財(cái)務(wù)報(bào)表，公司市值只有65億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Alnylam，不到其市值的一半。Sarepta成立于1980年，1997年納斯達(dá)克上市，目前市值106億美元。Sarepta不是只專注做RNAi的公司，公司除了RNAi，還有基因編輯gene editing技術(shù)。不過公司目前已經(jīng)獲批上市的兩個(gè)藥物Exondys 51、Vyondys 53都是RNAi藥物。還是同一適應(yīng)癥、靶點(diǎn)為同一個(gè)基因DMD的藥物，只不過是不同的外顯子exon，exon 51和exon 53。這種一魚多吃、同一個(gè)基因研究得爐火純青的策略值得稱贊。目前一共10個(gè)RNA藥物獲批，Sarepta就占了兩席。exon 51 skipping患者占DMD患者比例為13%，Exondys 51在2019年銷售收入3.8億美元。8%的DMD患者為exon 53 skipping。Sarepta的核心技術(shù)是PMO和PPMO。PMO全稱為phosphorodiamidate morpholino oligomer，PPMO全稱為Peptide phosphorodiamidate morpholino oligomers。PPMO是第二代的PMO，加了一個(gè)peptide到PMO，可以提高組織滲透性tissue penetration。PMO的機(jī)制和siRNA、DNA gamper有完全不同。抗肌萎縮蛋白基因dystrophin是人體內(nèi)最大的基因，有79個(gè)外顯子。每個(gè)外顯子都與相鄰的外顯子以特定方式連接。比如exon 42與exon 43連接，如果exon 43 miss，exon 42就不能直接與exon 44連接，體內(nèi)無(wú)法產(chǎn)生蛋白。而Sarepta的PMO可以讓splicing machinary去skip跳過某個(gè)exon，生產(chǎn)出短的dystrophin蛋白。確實(shí)很厲害。公司除了RNAi，還有AAV基因治療、基因編輯等，共有40多個(gè)pipeline進(jìn)行中。
2019年12月，羅氏與Sarepta簽訂合作協(xié)議，主要針對(duì)SRP-9001和其他option。2020年2月，羅氏已經(jīng)支付Sarepta upfront費(fèi)用12億美元。作為典型創(chuàng)新藥企，公司還處于虧損狀態(tài)。2019年底公司收入3.8億美元、虧損7.15億美元。Dicerna成立于2007年，2014年納斯達(dá)克上市，目前市值16億美元。Dicerna是專注RNAi治療的公司，核心技術(shù)平臺(tái)是GalXC，利用專利的雙鏈RNA分子結(jié)構(gòu)，能夠參與Dicer酶作用過程，引起RNA沉默。雙鏈分別為guide strand和passenger strand，guide strand與靶向mRNA結(jié)合，passenger strand還加有其他序列來(lái)提高性能、可作為不同化學(xué)修飾的attachment point。Dicerna有專有tetraloop，可以將GalNAc加到一個(gè)或者多個(gè)GalXC化合物points上。GalNAc與抗去唾液酸糖蛋白受體Asialoglycoprotein receptor(ASGPR)結(jié)合，ASGRP是一種肝特異性跨膜糖蛋白，具有肝臟特異性和種屬特異性。隨之形成RISC，靶向RNA降解，passenger strand也降解。Unlike gene therapy and gene editing, GalXC RNAi therapy is fully reversible.公司的大部分核心管線尚在早期中，Nedosiran已進(jìn)入pivotal關(guān)鍵階段。與多家大藥企有合作。Dicerna尚處于研發(fā)虧損階段。2019年收入2390萬(wàn)美元，虧損1.2億美元。Quark也是RNAi領(lǐng)域代表公司，成立于1994年，尚未上市。細(xì)胞和基因治療研究后續(xù)預(yù)告參考資料 各公司官網(wǎng)、公告雪球 market intelligence
|
