1. 炎癥性腸病等免疫相關(guān)疾病的表觀遺傳學(xué)

DNA與組蛋白在細(xì)胞核中相互作用形成染色質(zhì)，通過修飾DNA或組蛋白和蛋白質(zhì)復(fù)合物，可以調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，而染色質(zhì)的改變使相同序列的DNA能夠編碼特異的細(xì)胞類型及功能。目前我們已鑒定了100多種獨(dú)特的染色質(zhì)修飾，包括甲基化、乙酰化、磷酸化等常見修飾，以及研究較少的修飾方法（如丙酮化、賴氨酸丁酰化、賴氨酸巴豆?；唾嚢彼徵牾；?，而其中，這些修飾是由超過400種染色質(zhì)修飾酶來調(diào)節(jié)的。表觀遺傳"編碼者"催化翻譯組蛋白或DNA的修飾（如DNA和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶），而"擦除器"去除這些修飾（如脫脂酶，組蛋白去乙酰酶（HDACs），TET蛋白）。最后，表觀遺傳修飾由"閱讀器"翻譯，其通過不同的蛋白質(zhì)區(qū)域（如溴結(jié)構(gòu)域、PHD, YEATS結(jié)構(gòu)域）與特定的修飾組蛋白對(duì)接，并招募正確的轉(zhuǎn)錄機(jī)器來促進(jìn)或組織轉(zhuǎn)錄。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已經(jīng)確定了200多個(gè)IBD的遺傳易感位點(diǎn)——如克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），這些基因突變導(dǎo)致了免疫細(xì)胞對(duì)腸道微生物保護(hù)性功能的喪失，因此宿主-微生物關(guān)系對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)很重要。然而，大多數(shù)易感基因突變?cè)诓煌难装Y性腸病患者個(gè)體中差異較大，同卵雙胞胎患者的基因突變一致性較低，且均存在于非編碼區(qū)域，此外，IBD等復(fù)雜免疫疾病的發(fā)病率迅速上升表明，仍存在遺傳之外的其他致病因素。最近關(guān)于同卵雙胞胎的研究表明，在65歲之前，近70%的免疫表觀基因是環(huán)境衍生的，從而證明了非遺傳環(huán)境影響對(duì)免疫系統(tǒng)和疾病易感性的影響。此外，表觀遺傳酶和染色質(zhì)調(diào)控過程的失衡可導(dǎo)致很多疾病，但目前的了解主要局限于腫瘤方面。這使得調(diào)節(jié)表觀基因組的蛋白質(zhì)成為當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn)中最有前途的靶點(diǎn)之一；然而，我們對(duì)導(dǎo)致IBD等免疫系統(tǒng)疾病的表觀遺傳酶或染色質(zhì)的改變?nèi)圆磺宄?。目前在IBD患者中我們可以明確觀察到染色質(zhì)的改變，最近的全基因組關(guān)聯(lián)性分析研究表明某些表觀遺傳酶的突變與IBD易感性顯著相關(guān)。此外，腸道微生物及其代謝物能夠改變宿主染色質(zhì)修飾酶活性，從而影響宿主的免疫調(diào)節(jié)和疾病易感性。對(duì)IBD中表觀遺傳學(xué)機(jī)制的研究將有助于將發(fā)病機(jī)制中的遺傳易感性和腸道微生物聯(lián)系起來。

2. 表觀遺傳突變作為腸道炎癥的觸發(fā)機(jī)制和靶點(diǎn)

許多全基因組甲基化分析結(jié)果表明在年輕以及成年IBD患者的血清和腸道組織中，DNA表現(xiàn)出異常的甲基化。此外，CD病人中腸道上皮細(xì)胞（IECs）的組蛋白甲基化分析揭示了H3K4me3特征的差異，基因中豐富的H3K4me3表達(dá)介導(dǎo)了與細(xì)菌、細(xì)胞因子相關(guān)的免疫反應(yīng)， 而H3K4me3的低表達(dá)，與腸道上皮離子吸收以及脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝相關(guān)。此外，一些研究表明，有顯著差異的甲基化或組蛋白修飾基因?qū)嶋H上是IBD發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。然而，將相關(guān)性與因果關(guān)系完全分離起來往往具有挑戰(zhàn)性。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，表觀遺傳酶的變化對(duì)體內(nèi)的免疫和腸道的穩(wěn)態(tài)有深刻影響，這也為表觀遺傳與IBD的因果關(guān)系提供了依據(jù)。DNA"編碼器"（DNMT1），組蛋白 "編碼器" （Setdb1， Ezh2， Ash1l）， DNA “擦除器”（Mbd2， Tet）， 組蛋白 “擦除器”（HDACs 2， 3， 7），組蛋白 “讀取器” （Uhrf1， Trim28， SP140） 或染色質(zhì)重塑因子（SMARCA4，PBRM1）的缺失破壞了細(xì)胞的特性，微生物的識(shí)別以及腸道的穩(wěn)態(tài)平衡（見表1）。重要的是，敲除IBD動(dòng)物模型中保護(hù)的某些表觀遺傳酶提供了改善腸道炎癥的一些治療方法。例如，敲除組蛋白"編碼器"（G9a，KAT8），組蛋白"擦除器"（JMJD3，KDM2B，HDAC 6，9，10） 或染色質(zhì)重塑因子 SMARCD1 通過改變 Treg細(xì)胞：（Th）17 的比例，抑制巨噬細(xì)胞的炎癥表達(dá)或促進(jìn)保護(hù)性腸上皮細(xì)胞功能來改善多種IBD模型。

3. 與IBD相關(guān)的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子和調(diào)控區(qū)域的基因變異

在人類中，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子或調(diào)控區(qū)域的變異正在成為IBD易感性的直接原因。在90%IBD相關(guān)基因變異的非編碼區(qū)域中，大部分發(fā)生在染色質(zhì)調(diào)控區(qū)域，如以 H3K27ac標(biāo)記的免疫細(xì)胞增強(qiáng)劑，通?？拷庖呒?xì)胞識(shí)別、分化以及刺激特定基因表達(dá)的主調(diào)節(jié)器的位點(diǎn)。事實(shí)上， 在 CD4+Tregs 細(xì)胞的增強(qiáng)劑中IBD的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)對(duì)于緩解結(jié)腸炎是必要的。此外，使用GWAS分析發(fā)現(xiàn)三個(gè)編碼表觀遺傳調(diào)節(jié)因子位點(diǎn)內(nèi)的遺傳變異：SP140、DNMT3A 和 DNMT3B與 IBD易感性的增加有關(guān)（Table2）。精細(xì)定位GWAS分析和非歐洲目標(biāo)隊(duì)列的研究已經(jīng)確定了與表觀遺傳調(diào)節(jié)因子（如 Baz1a 和 HDAC11）相關(guān)的新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。此外，對(duì)結(jié)腸活檢標(biāo)本的分析顯示表觀遺傳調(diào)節(jié)因子如EZH2、SIRT6、ASH1L、SETDB1和BRG1，被認(rèn)為具有小鼠結(jié)腸炎的表型（見表1），并降低了人類炎癥性腸病的表達(dá)水平。 

在GWAS鑒定的IBD相關(guān)表觀遺傳酶突變中，SP140是迄今為止唯一經(jīng)過功能驗(yàn)證的。SP140 是一種受免疫限制的含有表觀遺傳“閱讀器”的 PHD結(jié)構(gòu)域和溴結(jié)構(gòu)域，和 CD 相關(guān)的 SP140的單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致 SP140 mRNA 的拼接改變，并最終減少 SP140 蛋白質(zhì)的表達(dá)。SP140被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序的重要組成部分，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序通過優(yōu)先占據(jù)沉默的、帶有H3K27me3的不合適的基因，以此來抑制細(xì)胞的分化。因此，在小鼠或人類巨噬細(xì)胞或攜帶克羅恩病相關(guān)SP140單核苷酸多態(tài)性的細(xì)胞中敲除SP140后，細(xì)胞對(duì)toll樣受體(TLR)刺激表現(xiàn)出低反應(yīng)性，表明這一表觀遺傳閱讀器在對(duì)微生物群的免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。重要的是，實(shí)驗(yàn)表明在小鼠體內(nèi)造血特異性SP140的敲除導(dǎo)致DSS誘導(dǎo)的急性腸炎的加重，因此可以說這種表觀遺傳閱讀器的缺失是腸道炎癥的原因。因此，由于SP140缺失而無法解釋免疫細(xì)胞的表觀遺傳突變會(huì)導(dǎo)致腸道炎癥。

4. 微生物群對(duì)宿主染色質(zhì)的整體影響

總體來說，無論是在DNA甲基化水平，還是在組蛋白翻譯后修飾(PTMs)水平，腸道菌群及其代謝物深刻影響著宿主染色質(zhì)。使用無菌(GF)飼養(yǎng)的小鼠或抗生素(ABX)治療的小鼠表明微生物群的缺失極大地破壞宿主在腸道中的染色質(zhì)。微生物群維持調(diào)節(jié)細(xì)菌敏感、免疫和穩(wěn)態(tài)的基因DNA的甲基化。在最近的一項(xiàng)研究中，與無菌飼養(yǎng)的小鼠相比，常規(guī)小鼠的腸上皮細(xì)胞(IECs)調(diào)控元件的DNA甲基化降低，這些甲基化與炎癥基因和細(xì)菌感應(yīng)途徑(如MyD88)相關(guān)，而這種去甲基化是由TETs介導(dǎo)的。不同的DNA甲基化發(fā)生在小鼠出生后發(fā)育的早期，這為微生物區(qū)系以dnmt1依賴的方式提供了一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)展窗口，這與負(fù)責(zé)粘液屏障形成和腸道成熟的基因的轉(zhuǎn)錄，以及先天免疫和吞噬基因的轉(zhuǎn)錄相關(guān)。

同時(shí)，在無菌飼養(yǎng)和抗生素處理的小鼠中觀察到組蛋白修飾的整體改變(H3K4me3, H3K27me3)。特別是微生物依賴的組蛋白修飾豐富了相關(guān)先天性和適應(yīng)性免疫以及代謝途徑。此外，在結(jié)腸中觀察到大量與活性轉(zhuǎn)錄相關(guān)的組蛋白克隆化，而在抗生素處理的小鼠中則較少。此外，染色質(zhì)可及性，特別是在各種腸道細(xì)胞的增強(qiáng)子中，會(huì)被腸道菌群改變，這與基因表達(dá)改變的方向一致。無菌飼養(yǎng)小鼠的常規(guī)化和共生菌的重建挽救了DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)可及性的改變。因此，微生物群是宿主表觀遺傳狀態(tài)的主要影響因素。

5. 表觀遺傳學(xué)可以作為代謝狀態(tài)的傳感器

如前所述，表觀遺傳學(xué)和代謝密切相關(guān)。幾乎所有的染色質(zhì)修飾酶都依賴于可利用的代謝物來發(fā)揮催化活性，因此這將鞏固微生物與適應(yīng)性細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳學(xué)之間復(fù)雜的共同進(jìn)化關(guān)系。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)需要代謝物s-腺苷蛋氨酸(SAM)，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶需要乙酰輔酶a(acetyl- CoA)。其他代謝物，如酮戊二酸，s -腺苷同半胱氨酸(SAH)， β-羥丁酸同樣作為各種表觀遺傳酶的底物，供體，輔助因子，或競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑（表一）。最近發(fā)現(xiàn)的新表觀遺傳標(biāo)記也證明了這種緊密耦合，包括組蛋白琥珀酰輔酶a、巴豆酰輔酶a和乳酰，它們分別依賴于底物琥珀酰輔酶a、巴豆酰輔酶a和乳酸水平。這些代謝產(chǎn)物產(chǎn)生于不同的細(xì)胞代謝途徑，包括三羧酸(TCA)和蛋氨酸循環(huán)。同時(shí)，微生物組也是哺乳動(dòng)物代謝產(chǎn)物的主要來源，包括脂類、維生素、有機(jī)酸、吲哚、惡唑和二級(jí)膽汁酸(SBAs)，正在成為宿主表觀遺傳酶活性的重要調(diào)節(jié)因子。特別的是，微生物群能夠通過發(fā)酵反應(yīng)從膳食纖維中代謝產(chǎn)生復(fù)雜碳水化合物，從而在結(jié)腸腔內(nèi)產(chǎn)生小有機(jī)酸，其中大部分是短鏈脂肪酸(SCFAs):乙酸、丙酸和丁酸——所有這些都是HDAC抑制劑。值得注意的是，在無菌飼養(yǎng)小鼠中補(bǔ)充SCFAs可以再現(xiàn)在完整菌群定植的腸道中觀察到的大部分整體染色質(zhì)狀態(tài)和基因表達(dá)模式。從結(jié)直腸癌小鼠模型中的研究也顯示了其他微生物衍生的代謝物，如鞣酸，是如何通過促進(jìn)TCF4-染色質(zhì)關(guān)聯(lián)以及隨后在WNT啟動(dòng)子中的H3K4me3來影響染色質(zhì)的。因此，細(xì)胞和微生物代謝物都是可塑轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞輸出等表觀遺傳活動(dòng)的主要驅(qū)動(dòng)因素。

因此，作為IBD的標(biāo)志，微生物群及其代謝產(chǎn)物的任何改變都將深刻地改變宿主的表觀遺傳酶活性。當(dāng)然，在IBD患者中一直可以觀察到微生物群落物種多樣性的減少。重要的是，微生物多樣性的減少與代謝物庫(kù)的減少是相似的，減少的細(xì)菌菌株是那些產(chǎn)生有益代謝物如丁酸鹽和植酸鹽的細(xì)菌。除了SCFAs外，IBD患者中的泛酸鹽和煙酸鹽(維生素B5和B3)也減少了，而多不飽和脂肪酸如腎上腺素和花生四烯酸鹽則增加了。其他代謝產(chǎn)物如膽汁酸和酰基肉堿在IBD患者中也存在差異。煙酸鹽的改變會(huì)影響NAD+池，因此可以預(yù)測(cè)會(huì)直接影響HDACs的Sirtuin亞家族的活性，而乙酰肉堿的改變會(huì)改變乙酰輔酶a池，因此可以預(yù)測(cè)會(huì)影響HAT的活性。然而，作為IBD患者宿主和微生物群之間的關(guān)鍵介質(zhì)，IBD中所有代謝產(chǎn)物的改變都將對(duì)表觀遺傳酶產(chǎn)生精確影響，這將是未來研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。

圖1 代謝與表觀遺傳學(xué)的密切關(guān)系

宿主細(xì)胞和細(xì)菌衍生的代謝物作為染色質(zhì)修飾酶功能必要的輔助因子。綠色箭頭表示促進(jìn)酶活性，紅色箭頭表示抑制酶活性。這個(gè)圖形是使用Biorender創(chuàng)建的。

6. 腸上皮細(xì)胞中微生物組和表觀基因組之間的交叉

腸上皮細(xì)胞(IECs)一方面作為物理屏障維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，另一方面表達(dá)先天免疫受體，以識(shí)別和應(yīng)答共生微生物。眾所周知，微生物群調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞(IEC)屏障的完整性，特別是在哺乳至斷奶的過渡階段，此時(shí)固體食物的攝入和代謝物對(duì)建立屏障的完整性至關(guān)重要。腸道共生菌雙歧桿菌和乳酸菌產(chǎn)生的乳酸導(dǎo)致腸干細(xì)胞擴(kuò)增，并分化為杯狀細(xì)胞和盤狀細(xì)胞。有趣的是，巨噬細(xì)胞中的組蛋白泌乳作用最近被認(rèn)為可以驅(qū)動(dòng)參與組織穩(wěn)態(tài)的基因表達(dá)，這表明其在IECs中的作用可能類似。Alenghat等人的一篇論文中IECs中組蛋白“清除器”HDAC3的缺失強(qiáng)調(diào)了IECs對(duì)于微生物的表觀遺傳編碼所提供的關(guān)鍵平臺(tái)。在DSS誘導(dǎo)腸炎模型中，HDAC3ΔIEC小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的體重減輕、疾病嚴(yán)重程度、隱窩結(jié)構(gòu)的消失、水腫和炎癥。此外，HDAC3調(diào)控的大部分基因表達(dá)具有微生物依賴性。上皮細(xì)胞HDAC3在整合代謝信息和調(diào)節(jié)飲食引起的小鼠肥胖方面也至關(guān)重要。最近的研究擴(kuò)展了微生物群如何在小腸和結(jié)腸中編碼H3K4me3和hdac3依賴的H3K9ac和H3K27ac的晝夜節(jié)律。無菌飲食小鼠正常飲食后，IECs中的HDAC3增加，而多形擬桿菌對(duì)GF小鼠的單克隆也能充分誘導(dǎo)HDAC3的增加。此外，在缺乏生物鐘抑制因子REV-ERBa的情況下，HDAC3與靶基因的結(jié)合減少，這意味著需要感知晝夜節(jié)律。雖然HDAC3活性被產(chǎn)丁酸鹽的普拉梭菌定殖菌抑制，但與無菌飲食小鼠相比，在充滿微生物環(huán)境中的小鼠IECs中HDAC3活性實(shí)際上增加了。隨后發(fā)現(xiàn)微生物代謝物三磷酸肌醇(IP3)和植酸可以激活HDAC活性，證明微生物代謝物的HDAC差異性調(diào)節(jié)。由產(chǎn)生大腸桿菌的植酸定植小鼠的IECs降低了HDAC3調(diào)控位點(diǎn)的H3K9ac，同時(shí)植酸給藥的DSS小鼠腸炎也明顯好轉(zhuǎn)。就IECs的先天免疫功能而言，IECs中c型凝集素受體Clec2e的微生物依賴性轉(zhuǎn)錄抑制與組蛋白乙酰化減少和HDAC3的招募相關(guān)，以減少檸檬酸桿菌的附著。在另一項(xiàng)研究中，檸檬酸桿菌腸道感染導(dǎo)致IECs中HDAC活性的整體增加，而這是CD8淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFN-y以清除感染所必需的。因此，微生物如何決定腸上皮細(xì)胞功能的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是通過組蛋白去乙酰化酶，特別是HDAC3，以此感知新陳代謝、晝夜節(jié)律和微生物信息，以協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答、維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)(圖2)。

7. 腸道免疫細(xì)胞中微生物組和表觀基因組之間的相互作用

腸道免疫細(xì)胞在共生體和病原體之間的感知和鑒別中起著重要的作用。微生物群驅(qū)動(dòng)特異免疫細(xì)胞群的分化，包括結(jié)腸巨噬細(xì)胞或固有淋巴樣細(xì)胞群，并在這些細(xì)胞上刻上組織特異性功能中不可或缺的印記(圖2)。例如，微生物來源的代謝產(chǎn)物丁酸的存在使巨噬細(xì)胞增強(qiáng)對(duì)致病菌的抗菌素活性。丙酸鹽和醋酸鹽的效果則不那么明顯，這表明各種SCFAs的獨(dú)特作用。由于丁酸或丙酸鹽的協(xié)同刺激降低了NF-kB的激活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在其他研究也同樣觀察到了巨噬細(xì)胞的抗菌活性的增加（圖2）。而在抗生素治療的小鼠腸道巨噬細(xì)胞中則觀察到了相反的情況。重要的是，丁酸鹽不能增強(qiáng)HDAC3沉默的巨噬細(xì)胞的抗菌活性。羅伊氏乳酸菌是一種常見的共生菌，它能產(chǎn)生一種新型的葉酸(維生素B9)，能將2個(gè)碳轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸上，從而產(chǎn)生硫化物。人細(xì)胞系THP-1組蛋白的質(zhì)譜分析顯示，將乙硫氨酸而非蛋氨酸插入蛋白中，可使組蛋白甲基化減少，組蛋白賴氨酸殘基乙基化則增加。此外，在THP-1細(xì)胞中，乙硫氨酸預(yù)處理可抑制LPS刺激后的NF-kB激活和TNF轉(zhuǎn)錄。相反，來自致病菌金黃色葡萄球菌的乳酸可抑制HDAC11，抑制HDAC6的激活，增加IL10啟動(dòng)子的組蛋白3乙?；?，導(dǎo)致小鼠宿主巨噬細(xì)胞IL10轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)復(fù)雜的思路即來自共生菌或致病菌的代謝物如何以不同的方式免疫調(diào)節(jié)宿主染色質(zhì)，以及表觀遺傳酶如何調(diào)節(jié)宿主對(duì)不同微生物信號(hào)的應(yīng)答。最近的研究進(jìn)一步支持了微生物在表觀遺傳學(xué)上“訓(xùn)練”免疫細(xì)胞狀態(tài)的觀點(diǎn)。梭狀芽孢桿菌通過改變骨髓粒細(xì)胞祖細(xì)胞H3K4me3和H3K27me3，提供微生物處理的膽汁酸鹽、脫氧膽酸來抵抗痢疾阿米巴蟲的感染，誘導(dǎo)腸道中性粒細(xì)胞的擴(kuò)張和分化。同樣，微生物群對(duì)樹突狀細(xì)胞(DC)的免疫應(yīng)答也至關(guān)重要，因?yàn)闊o菌飼養(yǎng)的小鼠以及抗生素治療的小鼠的樹突狀細(xì)胞(DC)不能充分產(chǎn)生I型干擾素(IFN)（圖2）。這不是由于內(nèi)在固有信號(hào)缺陷,而是由于在許多炎癥初始應(yīng)答基因或IFN刺激基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上，H3K4me3水平降低，染色質(zhì)發(fā)生變化，H3K4me3水平降低，代謝過程中H3K27me3水平增加，而這些代謝過程對(duì)啟動(dòng)后續(xù)的T細(xì)胞免疫應(yīng)答至關(guān)重要。因此，共生菌群及其代謝物可以通過染色質(zhì)機(jī)制指導(dǎo)腸道先天免疫細(xì)胞從而協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。 

與此同時(shí)，微生物群通過表觀遺傳基因組對(duì)于調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答和維持對(duì)共生體微生物的耐受性至關(guān)重要。丁酸鹽和少量丙酸鹽，通過抑制Foxp3位點(diǎn)的HDAC活性，在外周和結(jié)腸中調(diào)控T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Tregs)的生成。相反，丁酸鹽抑制了Th17的分化。體內(nèi)予丁酸鹽或福普拉梭菌的上清液可減輕結(jié)腸炎。其他含量較少的SCFAs，如戊酸鹽，也會(huì)影響Th17的增殖和IL17A的產(chǎn)生。對(duì)所有SCFAs的比較顯示，戊酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽對(duì)T淋巴細(xì)胞的HDAC抑制活性較強(qiáng)，而醋酸鹽和己酸鹽的活性較弱。戊酸鹽對(duì)B調(diào)節(jié)性細(xì)胞(Bregs)有影響，但對(duì)Tregs無影響。有證據(jù)表明其他代謝物如次生膽汁酸(SBA)也可以通過染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變調(diào)節(jié)Th17和Treg的分化。3-膽烷酸和異石膽汁酸和3-oxoLCA相互作用，抑制Th17細(xì)胞的分化，而isoalloLCA增加Treg的分化。應(yīng)用SBAs、石膽酸、脫氧膽酸和熊脫氧膽酸可減輕DSS誘導(dǎo)、TNBS誘導(dǎo)、T細(xì)胞轉(zhuǎn)移性結(jié)腸炎以及艱難梭菌感染性腸炎。此外，有一些證據(jù)表明，它們也可以作為HDAC抑制劑。這些研究強(qiáng)調(diào)了微生物群的細(xì)胞特異性、代謝特異性編碼。然而，到目前為止，大部分研究都集中在這個(gè)過程中的SCFAs和HDACs，因?yàn)镠DAC活性是一個(gè)比較容易測(cè)定。了解染色質(zhì)調(diào)控其他微生物代謝物免疫調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制，將是未來研究的一個(gè)重要方向。

圖2 作為微生物與宿主交流中介的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

通過表觀遺傳基因組調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能的腸道微生物和代謝信息示意圖。個(gè)別染色質(zhì)修飾酶被證明是重要的交流中介。這個(gè)圖表是使用biorender創(chuàng)建的。

8. 結(jié)語、展望和未來

IBD是一種多因素疾病，更有可能是多種亞群疾病，這使得精確診斷和治療管理都具有挑戰(zhàn)性。目前在對(duì)IBD亞型和發(fā)病的遺傳機(jī)制上已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，然而遺傳因素只能解釋整個(gè)疾病發(fā)病率的一小部分。環(huán)境誘因，如腸道微生物的失衡，也是疾病分層的一個(gè)主要因素；然而，在IBD的發(fā)展過程中，來自微生物群的信息是如何被整合的，其潛在的機(jī)制仍不清楚。表觀遺傳學(xué)將遺傳易感性與IBD發(fā)病機(jī)制中的微生物失衡聯(lián)系起來，并可能提供新的精確診斷和治療靶點(diǎn)。 

事實(shí)上，表觀遺傳學(xué)在調(diào)節(jié)健康人群和IBD患者的宿主微生物-代謝關(guān)系方面的重要性正在迅速顯現(xiàn)。此外，表觀基因組的改變或染色質(zhì)酶的遺傳變異正在成為IBD的致病因素。然而,研究較少的腸道真菌和病毒等微生物和表觀基因組之間的關(guān)系,新微生物代謝物在改變宿主表觀基因組中的作用，以及特定細(xì)胞類型的表觀遺傳學(xué)改變直接導(dǎo)致了疾病的發(fā)生，這些研究仍然較少。有一個(gè)基本的問題仍然沒有得到解答，那就是用越來越多的表觀靶向藥物來改變表觀遺傳、微生物組或代謝改變對(duì)于復(fù)雜的免疫紊亂如IBD是否是一種可行的策略。未來，解釋由染色質(zhì)修飾酶特異性調(diào)控的關(guān)鍵上皮細(xì)胞、免疫或神經(jīng)通路如何應(yīng)答共生微生物及其代謝物的變化，以及這一切如何促成IBD發(fā)病的不同表型，將是至關(guān)重要的。由于染色體技術(shù)的快速改進(jìn)，使免疫學(xué)家更容易獲得相關(guān)細(xì)胞，這將有助于染色體的研究。最后，對(duì)于單個(gè)細(xì)胞類型的共生菌群或新代謝物對(duì)表觀基因組方面廣泛和公正的評(píng)估是非常必要的，這也可能揭示在表觀遺傳基因-代謝組-微生物組軸中意想不到的治療靶點(diǎn)。