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期刊速遞丨癌癥中最常見的畸變帶來療法新希望

 zjshzq 2020-08-24


圖源：pixabay

隨著遺傳學的發(fā)展，人們逐漸意識到，個體性狀的改變不一定都是來源于基因序列的變化。在某些情況下，即使兩個個體的基因序列完全相同，但在不同的環(huán)境下卻表現(xiàn)出截然不同的性狀，這就是表觀遺傳學。

具體而言，表觀遺傳學是研究基因的序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達的可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳的現(xiàn)象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因組印記（genomic imprinting）以及基因沉默（gene silencing）等等。

值得注意的是，近年來，越來越多的研究表明表觀遺傳學效應在一些癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。因此，不少研究實驗室以及醫(yī)藥公司都在競相開發(fā)表觀遺傳癌癥藥物，治療某些常規(guī)性化療、放療難以奏效的癌癥類型。

2020年8月13日，國際四大醫(yī)學期刊之一的新英格蘭醫(yī)學雜志(NEJM)刊發(fā)了一篇題為：《Epigenetic Therapies for Cancer》的綜述性論文[1]，文章由美國哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心Susan E. Bates博士完成。


這篇綜述對那些已批準的表觀遺傳學癌癥藥物及其臨床活性進行描述，與此同時，還介紹了一些正在開發(fā)中的表觀遺傳學治療方法，最后總結表觀遺傳學在癌癥治療領域的挑戰(zhàn)。

表觀遺傳學簡介及其與癌癥的關系



染色質是最早確定的癌癥治療靶點之一，旨在改變染色質的藥物開發(fā)可以追溯到20世紀70年代的分化劑（與DNA甲基化相關聯(lián)）?？茖W家在對癌癥基因組進行測序時，發(fā)現(xiàn)編碼調控染色質的蛋白質的大量基因發(fā)生突變。

并且，在許多情況下，這些突變被證明是維持腫瘤惡性病變的關鍵，這些發(fā)現(xiàn)也促使人類開發(fā)新的腫瘤治療方法。

表觀遺傳學核心在于DNA和組蛋白的相互作用，這兩種大分子在結構和功能上交織于染色質中?；镜娜旧|單元——核小體，包括反復的146bp的DNA片段，包裹在組蛋白H2A、H2B、H3和H4組成的八聚體周圍。

染色體模式圖

DNA和組蛋白以調節(jié)可達性和功能的方式被修飾，這些修飾的改變是癌癥的一個重要特征。因此，表觀遺傳療法的核心正是試圖讓癌細胞組蛋白上的DNA甲基化模式和翻譯后修飾恢復正常。

調節(jié)DNA胞嘧啶甲基化的酶，再加上各種各樣的翻譯后組蛋白修飾，正是調節(jié)DNA復制、修復和RNA轉錄的機制。乙?；图谆亲畛Ｒ姷慕M蛋白修飾，乙?；瘜е麻_放的、活躍的染色質狀態(tài)，而甲基化更為復雜，并根據(jù)殘基的類型和位置產生截然不同的影響。

調控組蛋白翻譯后表觀遺傳修飾的酶被分類為“書寫者”(writers)、“擦除者”(erasers)、“閱讀者”(readers)或“移動者”(movers)，作為對調控染色質功能的700多種蛋白質的分類。


正如名稱所示，writers添加了修飾，包括DNA甲基轉移酶(DNMTs)、組蛋白賴氨酸甲基轉移酶(KMTs)和組蛋白乙酰轉移酶(HATs)；而erasers則是去除翻譯后修飾，包括組蛋白賴氨酸去甲基化酶(KDMs)和組蛋白去乙?；?HDACs)；readers可以讀取乙?；蚣谆瘹埢?；movers染色質重塑蛋白，它們移動核小體并允許基因轉錄。

不同途徑的異常DNA甲基化



隨著數(shù)以千計的癌癥基因組被測序以及幾乎在每個表觀遺傳調控中發(fā)現(xiàn)的突變。使得我們不斷加深對染色質的復雜性及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用的理解。如今，越來越多的表觀遺傳突變已經被證實在癌癥中是重要的。

在許多類型的腫瘤中，異常的DNA甲基化與腫瘤發(fā)生有關。在異常甲基化的癌癥中，啟動子區(qū)域或附近的CpG島變成高甲基化，而基因本體則是低甲基化。

2010年，一項研究[2]在超過20%的急性髓系白血病(AML)患者樣本中發(fā)現(xiàn)了DNA甲基轉移酶——DNMT3A突變，其中超過一半突變發(fā)生在R882位點。然而，隨后發(fā)現(xiàn)R882突變?yōu)轱@性負性突變，導致催化活性降低，并導致局部低甲基化。


DNMT3A的改變通常作為初始突變發(fā)生，產生一個祖先或創(chuàng)始者白血病前克隆，從而建立了一個環(huán)境，在這個環(huán)境中額外的突變可能導致惡性克隆的建立。隨著癌基因驅動的額外突變，顯性白血病的亞克隆出現(xiàn)，祖先克隆在緩解和復發(fā)過程中一直存在。

除了DNMT3A，TET2、IDH1和IDH2等基因的突變也可以通過改變DNA甲基化修飾從而誘發(fā)AML等癌癥。

異常DNA甲基化的治療



實際上，DNMT抑制劑azacitidine和decitabine早在甲基化模式的復雜性被發(fā)現(xiàn)之前就已經被開發(fā)和批準了。兩種藥物都是抗代謝物，抑制DNMT活性和誘導低甲基化時納入DNA，azacitidine還能進入到RNA中。

美國FDA批準了azacitidine(2004)和decitabine(2006)用于治療骨髓增生異常綜合征和慢性粒細胞白血病，并分別在16-17%的骨髓增生異常綜合征患者和20-40%的AML患者中觀察到應答。在歐盟，這些藥物被批準用于新診斷的AML或不適合移植的繼發(fā)性AML患者，但單藥治療實體腫瘤的療效并沒有令人信服的證據(jù)。

與此同時，盡管TET2、IDH1和IDH2突變導致DNA高甲基化，但DNMT抑制劑在此背景下的活性并不像預期的、有效的靶向治療那樣顯著，而且不清楚低甲基化是否介導反應。此外，與所有表觀遺傳療法一樣，活性并不局限于攜帶突變的癌癥，也可能是因為一般機制，如DNA損傷促進細胞死亡。

兩種針對IDH1和IDH2的藥物經FDA快速優(yōu)先審查后獲得批準，并指定為孤兒藥，分別為針對IDH1的ivosidenib和針對IDH2的enasidenib。雖然這兩個藥都表現(xiàn)出不錯的療效，但不幸的是，在使用一年后，大部分患者出現(xiàn)了抗藥性。

異常的組蛋白乙?；饔?/strong>



組蛋白乙?；接蒭rasers——HDACs和writers——HAT調節(jié)。HDAC可以分為四大類：I、IIa、IIb和IV，每一種都能被HDAC抑制劑作用。脫乙酰酶的過度表達導致組蛋白乙?；瘻p少，染色質封閉以及基因表達減少。與上述表觀遺傳蛋白中的致病突變不同，HDACs很少發(fā)生突變，與之相反，HAT的突變是較為常見的。

如今，4種HDAC抑制劑——vorinostat、romidepin、belinostat和panobinostat已獲得FDA批準，第5種是chidamide，也已經在中國獲得監(jiān)管批準。全局乙?；荋DAC抑制劑抑制劑的效果，這也意味著HDAC抑制劑的靶向性并不會特別精準。

美國威爾·康奈爾醫(yī)學院的癌癥研究員Ari Melnick說道：“總的來說，我對這些化合物的印象是，它們有些沒有選擇性，而且對有細胞毒性?！?/span>

新一代的表觀遺傳癌癥藥物



組蛋白尾部賴氨酸的甲基化，可以導致基因沉默，并已知與癌癥有關。一些組蛋白賴氨酸甲基轉移酶(KMT)被發(fā)現(xiàn)參與了腫瘤的發(fā)生，包括EZH2、NSD2、SETD2和DOT1L。其中，EZH2的功能獲得突變已經被報道，特別是在濾泡性淋巴瘤中。

近年來，許多制藥公司也瞄準EZH2這一靶點設計相應的表觀遺傳癌癥藥物。值得注意的是，Epizyme公司開發(fā)的EZH2抑制劑——Tazverik更是在半年不到的時間內連續(xù)兩次獲得FDA批準，用于治療晚期上皮樣肉瘤(ES)以及復雜或難治性濾泡性淋巴瘤。

8月5日，Nature Biotechnology以題為：《Histone-writer cancer drugs enter center stage》的文章[3]對其進行報道。 


Tazverik通過抑制EZH2發(fā)揮作用，EZH2基因編碼一種組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶，EZH2的甲基化活性促進異染色質的形成從而介導基因沉默，是PRC2復合物的組分之一。EZH2的突變或者過表達與多種類型癌癥相關，如乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和膀胱癌等。

EZH2抑制劑的治療原理

在Tazverik治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的Ⅱ期試驗[4]中，45例EZH2突變患者中有31例對Tazverik有客觀反應，而54例EZH2非突變患者中也有19例對Tazverik有反應。此外，EZH2突變腫瘤患者的反應持續(xù)了約一年，反應率高于此前批準的、用于治療該癌癥的兩種PI3K激酶抑制劑，且毒性顯著降低。

對此，Ari Melnick說道：“這些功效表明著Tazverik是有治療作用的，實際上，在那個階段，藥物是很難對病人產生強烈的影響?！?/span>

總結：經驗教訓和前進方向



在2020年，盡管有9種已批準的表觀遺傳藥物，但癌癥表觀遺傳治療的研究仍在繼續(xù)進行。表觀遺傳學已經創(chuàng)立快50年，其重要性也被人們所發(fā)掘，正逐漸成為生物、醫(yī)學領域的研究熱點。


表觀遺傳改變是癌癥中最常見的畸變之一，它們可能早于基礎突變，也可能晚出現(xiàn)并驅動腫瘤克隆亞群的發(fā)生，了解這些改變的相互作用可以幫助我們更好地攻克癌癥。

但值得注意的是，目前的表觀遺傳癌癥療法，包括DNMT、HDAC和EZH2 抑制劑，有時對突變型和野生型基因都有活性，這意味著這些藥物的特異性并不強，可能會帶來強烈的毒副作用。

因此，本綜述的作者Susan E. Bates博士表示：“與其投資擴大現(xiàn)有療法的適應癥，我們應該更深入地了解表觀遺傳機制，以開發(fā)更好的治療方法?！?/span>


參考文獻

[1] https://www./doi/full/10.1056/NEJMra1805035

[2] Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;363:2424-33.

[3] Garber, K. Histone-writer cancer drugs enter center stage. Nat Biotechnol 38, 909–912 (2020). https:///10.1038/s41587-020-0621-1.

[4] Kim, K., Roberts, C. Targeting EZH2 in cancer. Nat Med 22, 128–134 (2016). https:///10.1038/nm.4036.

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