越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，一些有益的腸道微生物及代謝產(chǎn)物可以幫助激活免疫系統(tǒng)，抵抗結(jié)直腸癌（CRC），例如短鏈脂肪酸（SCFA）可以調(diào)節(jié)CD8 T細胞反應(yīng)，并改善免疫治療效果[1]。不過，腸道微生物及代謝產(chǎn)物如何增強CD8 T細胞抗腫瘤能力的分子機制還沒有得到充分的研究。

在最近的《細胞·代謝》雜志上，南京醫(yī)科大學的劉星吟教授團隊發(fā)表了最新研究成果[2]，植物乳桿菌L168及其代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸（ILA）可以改善腸道炎癥和腸道微生態(tài)，抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展。ILA可以使樹突狀細胞加速產(chǎn)生白介素-12，激活CD8 T細胞，同時降低CD8 T細胞的膽固醇水平，增強了腫瘤浸潤CD8 T細胞功能，從而抑制腫瘤生長。他們還進一步揭示了其中的表觀遺傳學機制。

植物乳桿菌L168（LP-L168）是一種益生菌菌株，具有調(diào)節(jié)腸道微生物組成和免疫功能的作用。在結(jié)腸炎相關(guān)原位結(jié)腸癌（CAC）小鼠中，LP-L168治療使得腫瘤數(shù)量和負荷明顯減少，體重減輕的趨勢減緩，脾臟和肝臟的重量恢復到接近正常水平，炎癥減輕，潰瘍、增生和增殖潛力下降，細胞凋亡增加。MC38結(jié)腸癌小鼠的LP-L168治療也顯著降低了腫瘤體積。

ILA是LP-L168培養(yǎng)上清液中最多的代謝物之一，具有抗炎和維持腸道穩(wěn)態(tài)的能力。與對照組相比，LP-L168治療的小鼠腫瘤組織中ILA水平升高，直接使用ILA進行治療也達到了和LP-L168同樣的效果。

對照組、CAC組，以及LP-L168或ILA治療組的腸道微生物組成有明顯不同，LP-L168/ILA治療增加了Faecalibaculum和雙歧桿菌屬豐度增加，擬桿菌屬、震顫桿菌屬和別樣桿菌屬豐度下降，豐度增加的腸道微生物與抗炎細胞因子IL-12、IL-10和干擾素γ（IFN-γ）水平增加有關(guān)。

對照組、CAC組、以及LP-L168或ILA治療組的腸道微生物組成的差異

IL-12是樹突狀細胞（DC）分泌的細胞因子，是激活效應(yīng)CD8 T細胞所必需的，LP-L168/ILA治療使得DC加速分泌IL-12，脾臟、淋巴結(jié)和腸道固有層中的IFN-γ+CD8 T細胞也增加。

近年來的新研究表明，微生物代謝物可以通過調(diào)節(jié)基因組區(qū)域的表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)基因表達，一般來說，活躍轉(zhuǎn)錄基因的轉(zhuǎn)錄起始位點由三甲基化的H3K4（H3K4me3）和乙?；腍3K27（H3K27ac）標記，ILA治療組H3K27ac峰值的增加與染色質(zhì)可及性信號的升高相一致。

H3K27ac和染色質(zhì)可及性峰值

顯著增加的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PU1可以介導增強子-啟動子循環(huán)，導致增強子區(qū)域H3K27ac信號增強。ILA治療后，染色質(zhì)可及性提高，與IL12a基因轉(zhuǎn)錄起始位點上游區(qū)域的H3K27ac結(jié)合信號增加有關(guān)，這表明，ILA可通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)可及性增加增強子區(qū)域周圍的H3K27ac，從而加速DC產(chǎn)生IL-12。

不但如此，LP-L168/ILA治療顯著降低了腫瘤組織中膽固醇的水平，高膽固醇會增加癌癥風險，而且在腫瘤微環(huán)境中誘導CD8 T細胞耗竭。這啟發(fā)了研究人員，他們利用高脂飲食誘導了小鼠的腫瘤，而LP-L168/ILA治療也顯著降低了腫瘤組織的膽固醇水平，提高了腫瘤微環(huán)境中浸潤的IFN-γ+GzmB+CD8 T細胞的比例。

他們發(fā)現(xiàn)，原來，ILA是與CD8 T細胞的染色質(zhì)絕緣子蛋白CCCTC結(jié)合因子（CTCF）產(chǎn)生相互作用，從而改變?nèi)旧|(zhì)可及性，抑制調(diào)節(jié)膽固醇代謝的重要基因Saa3的表達，降低了CD8 T細胞的膽固醇水平，達到增強腫瘤浸潤CD8 T細胞功能，抑制腫瘤生長的效果。

這項研究首次揭示了腸道微生物代謝產(chǎn)物ILA通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)可及性，調(diào)控膽固醇代謝，影響CRC發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳學機制，以及LP-L168和ILA作為CRC患者治療策略方面的潛力。

參考文獻：

[1] Luu M, Riester Z, Baldrich A, et al. Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer[J]. Nature communications, 2021, 12(1): 4077.

[2] Zhang Q, Zhao Q, Li T, et al. Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8+ T cell immunity[J]. Cell Metabolism, 2023.