簡(jiǎn)介

腸道是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中寄居著密集而多樣的細(xì)菌群落，也稱為腸道菌群，它與宿主共同進(jìn)化，形成了一種共生的關(guān)系。越來(lái)越明顯的是，菌群失調(diào)也即復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)中平衡的喪失與人類的許多疾病有關(guān)。腸道菌群對(duì)宿主生理功能有著重要影響，包括代謝和營(yíng)養(yǎng)平衡，免疫系統(tǒng)的成熟和激活，甚至是大腦活動(dòng)。這些效應(yīng)是由細(xì)胞相互作用和由微生物產(chǎn)生或宿主分子轉(zhuǎn)化得來(lái)的代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的。腸道菌群被認(rèn)為是一個(gè)真實(shí)存在的內(nèi)分泌器官，其產(chǎn)生的分子能夠與宿主的生理機(jī)能相互作用并在局部和遠(yuǎn)的層面引發(fā)反應(yīng)。任何干擾宿主-腸道菌群穩(wěn)態(tài)平衡的手段都可能是疾病發(fā)病機(jī)制的起始或強(qiáng)化因素。大量的代謝物驅(qū)動(dòng)著宿主和它的菌群之間的穩(wěn)態(tài)平衡。目前研究最多的三種代謝物分別為（1）由細(xì)菌酵解纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸；（2）經(jīng)由肝臟產(chǎn)生并通過(guò)腸菌轉(zhuǎn)化影響宿主的膽汁酸；（3）本綜述討論的色氨酸代謝物。

本文我們縱觀了腸道菌群影響色氨酸代謝的最新研究進(jìn)展，特別關(guān)注了其在生理和疾病條件下的影響。除了通過(guò)腸道菌群直接將色氨酸轉(zhuǎn)化為生物活性分子之外，我們還討論了腸道菌群調(diào)控宿主在腸道內(nèi)的色氨酸代謝。

色氨酸：來(lái)源和產(chǎn)物

色氨酸是一種必需的芳香族氨基酸，在20種常見(jiàn)的氨基酸中，色氨酸的分子質(zhì)量最大。盡管色氨酸是蛋白質(zhì)和細(xì)胞中最不豐富的氨基酸，但它是大量微生物和宿主代謝物的生物合成前體。特定細(xì)菌產(chǎn)生色氨酸的能力已經(jīng)被我們認(rèn)識(shí)了一個(gè)世紀(jì)且在工業(yè)中得到了廣泛的應(yīng)用。盡管一些細(xì)菌，如大腸桿菌，能夠產(chǎn)生色氨酸，但沒(méi)有數(shù)據(jù)支持細(xì)菌衍生的色氨酸在人類生理上的有重要的作用。由于動(dòng)物細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生色氨酸，所以人類依賴于外源性，主要是飲食攝入。色氨酸常見(jiàn)的天然食物來(lái)源包括燕麥、香蕉、西梅干、牛奶、金槍魚、奶酪、面包、家禽、花生和巧克力。世界衛(wèi)生組織將推薦的色氨酸攝入量設(shè)定為每天4毫克/公斤，而且迄今為止，飲食中過(guò)量色氨酸的不良影響還未被報(bào)道過(guò)。

腸道色氨酸代謝：信號(hào)通路和生理功能

色氨酸在胃腸道的代謝主要有三個(gè)途徑：（1）經(jīng)由腸菌直接轉(zhuǎn)化色氨酸為幾種分子，包括芳基烴受體（AhR）的配體;（2）通過(guò)吲哚胺2,3-二氧合酶（IDO）1作用的免疫和上皮細(xì)胞的犬尿氨酸通路（KP）和（3）通過(guò)色氨酸羥化酶1（TpH1）作用的腸嗜鉻細(xì)胞的血清素（5-羥色胺）的生產(chǎn)途徑，圖1。

圖1 宿主色氨酸代謝受到腸道菌群調(diào)控

色氨酸經(jīng)由腸道菌群的直接代謝

腸道內(nèi)的色氨酸代謝包括經(jīng)由腸菌直接轉(zhuǎn)化的幾種分子，如吲哚及其衍生物。許多吲哚的衍生物，如吲哚（IAld），吲哚-3-乙酸（IAA），吲哚-3-丙酸（IPA），吲哚-乙醛（IAAld）和吲哚-丙烯酸，都是AhR的配體。AhR信號(hào)被認(rèn)為是屏障免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分，因此對(duì)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重。AhR信號(hào)有助于腸上皮細(xì)胞的更新和腸粘膜屏障的完整性，并且其作用于許多種類的免疫細(xì)胞，如上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、Th17細(xì)胞、先天性淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞（DCs）和中性粒細(xì)胞。AhR是由飲食分子和外源性物質(zhì)直接激活的。此外，許多AhR配體受細(xì)胞色素p450家族蛋白的調(diào)控，如Cyp1A1，它是AhR轉(zhuǎn)錄的直接靶點(diǎn)。

然而，腸菌代謝作用在腸道AhR活動(dòng)中占重要地位。事實(shí)上，無(wú)菌或經(jīng)抗生素處理的小鼠腸道內(nèi)容物缺乏AhR激動(dòng)劑。只有少數(shù)能夠產(chǎn)生AhR配體的菌種已被發(fā)現(xiàn)，如消化鏈球菌和乳酸菌，仍有許多菌種還有待被發(fā)現(xiàn)。色氨酸代謝途徑已經(jīng)在一些人的腸道菌群中被識(shí)別，如產(chǎn)芽胞梭狀芽胞桿菌，它可以實(shí)現(xiàn)脫羧基從而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)色胺的產(chǎn)生。此外，這種菌種還擁有氧化和還原的途徑，并導(dǎo)致了吲哚乙酸（IAA）和吲哚丙酸（IPA）的產(chǎn)生，這兩種Trp代謝物對(duì)腸道滲透性和宿主免疫都有影響。在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)了色氨酸和吲哚的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。色氨酸酶是大腸桿菌和乳酸桿菌編碼的，其能將色氨酸代謝為吲哚，但是在進(jìn)一步的吲哚代謝中涉及到的微生物酶途徑，以及其他菌種對(duì)吲哚的影響，還有待進(jìn)一步探索。吲哚也是一種菌種間的信號(hào)分子，它能夠控制細(xì)菌生理的各個(gè)方面，如抗生素耐藥性、孢子形成和生物膜形成。在非吲哚產(chǎn)生菌中，吲哚及其衍生物具有明顯的抑制群體感應(yīng)和調(diào)節(jié)毒性因子的作用，圖2。

圖2 色氨酸代謝為5-羥色胺、犬尿氨酸和吲哚/芳烴受體的途徑

犬尿氨酸途徑

吲哚胺2,3-雙加氧酶1是犬尿氨酸代謝途徑的限速酶，并將色氨酸代謝成犬尿氨酸和下游產(chǎn)物如喹啉酸、煙酸、腺嘌呤二核苷酸和犬尿喹啉酸。腸道菌群在提高吲哚胺2,3-雙加氧酶1活性過(guò)程中的關(guān)鍵作用早被清楚地闡明。犬尿氨酸終產(chǎn)物和宿主許多生物進(jìn)程密切相關(guān)，如神經(jīng)傳遞、炎癥和免疫應(yīng)答。此外，一些代謝物在腸道中可以發(fā)揮特殊作用。就犬尿喹啉酸而言，它的濃度沿著胃腸道逐漸上升，具有粘膜保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用，可能通過(guò)與主要表達(dá)在上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)的。色氨酸2，3-雙加氧酶和吲哚胺2,3-雙加氧酶2是另外兩個(gè)將色氨酸代謝成犬尿氨酸的酶，但這兩個(gè)酶在腸道中不表達(dá)，在這里我們也不討論。此外，腸道細(xì)菌也可以編碼一些類似真核細(xì)胞犬尿氨酸途徑的酶，并產(chǎn)生犬尿氨酸以及具有神經(jīng)毒性的下游產(chǎn)物如3-羥基氨基苯甲酸。

5-羥色胺途徑

5-羥色胺是色氨酸通過(guò)羥化酶2產(chǎn)生的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。然而，超過(guò)90%的5-羥色胺是在腸道產(chǎn)生的，特別是由腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生的。色氨酸通過(guò)羥化酶1產(chǎn)生5-羥色氨酸，并進(jìn)一步代謝成5-羥色胺。在生理?xiàng)l件下，外周5-羥色胺不進(jìn)入血腦屏障。外周5-羥色胺通過(guò)激活5-羥色胺受體，進(jìn)而對(duì)宿主生理發(fā)揮廣泛的作用。5-羥色胺作為一種腸道產(chǎn)生的重要分子可以將信號(hào)從腸道傳遞到外在或內(nèi)在神經(jīng)元并影響腸蠕動(dòng)、分泌、血管舒張和營(yíng)養(yǎng)吸收。此外，表達(dá)于腸上皮細(xì)胞和基底膜的5-羥色胺選擇性再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以像海綿一樣消除腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生的5-羥色胺。

5-羥色胺主要由腸道菌群產(chǎn)生，通過(guò)無(wú)菌老鼠實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)5-羥色胺生成減少并且血液中的濃度降低。腸道菌群產(chǎn)生5-羥色胺的機(jī)制尚未明確，但一種可能的機(jī)制是短鏈脂肪酸刺激了羥化酶1的表達(dá)。一些次級(jí)膽汁酸如膽酸可以刺激5-羥色胺的合成。

色氨酸代謝紊亂

在過(guò)去的幾十年中，腸道菌群和很多西式生活相關(guān)的疾病密切相關(guān)，如炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、代謝綜合征以及相關(guān)的并發(fā)癥如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化還有焦慮、抑郁和自閉癥。許多這些疾病都受到色氨酸代謝終產(chǎn)物的影響，這說(shuō)明腸道菌群的致病機(jī)制部分是因?yàn)樯彼岽x失調(diào)，圖3。

圖3 色氨酸代謝失調(diào)導(dǎo)致疾病

炎癥性腸病和腸道免疫

炎癥性腸病的腸道菌群改變已被證實(shí)，多個(gè)重量級(jí)刊物已經(jīng)明確了色氨酸代謝失調(diào)和腸道微生物有著潛在的聯(lián)系。我們最近發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者腸道芳烴受體的配體的減少，并受遺傳因素影響，并且腸組織的芳烴受體的表達(dá)減少。潰瘍性結(jié)腸炎的血清吲哚丙酸含量減少。過(guò)度激活腸道和全身吲哚胺2,3-雙加氧酶1，可能反映免疫系統(tǒng)激活。急性炎癥性腸病患者的吲哚胺2,3-雙加氧酶1的活力更強(qiáng)，并且血清色氨酸和C反應(yīng)蛋白的水平更低。炎癥性腸病患者的5-羥色胺通路的激活是有爭(zhēng)議的，克羅恩病患者的限速酶羥化酶1和腸道5-羥色胺水平被報(bào)道上升，但絕大部分研究是相反的結(jié)果。

色氨酸代謝的改變導(dǎo)致了炎癥性腸病。小鼠實(shí)驗(yàn)證明芳烴受體的缺乏可以加重T細(xì)胞轉(zhuǎn)移或化學(xué)性葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。在這些模型中，芳烴受體的缺乏促進(jìn)了結(jié)腸炎部分是因?yàn)楦淖兞税捉樗?/span>22的產(chǎn)生，一種關(guān)于腸道穩(wěn)態(tài)很重要的細(xì)胞因子。我們團(tuán)隊(duì)證明了缺乏一種半胱氨酸天冬氨酸酶募集結(jié)構(gòu)域9的炎癥性腸病易感基因且伴有腸道菌群失調(diào)的小鼠，難以催化色氨酸成為芳烴受體的配體，最終導(dǎo)致了白介素22的釋放減少。人類實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)芳烴受體的激活減少了促炎因子IFN-γ的生成，并增加了炎癥性腸病患者固有層單核細(xì)胞IL-22的生成。此外，葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的血清吲哚和吲哚丙酸的含量下降，這在人類潰瘍性結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)中也同樣地發(fā)現(xiàn)了，這暗示了口服吲哚丙酸對(duì)這些模型具有保護(hù)作用。

犬尿氨酸途徑的改變可能參與了炎癥性腸病的發(fā)病，吲哚胺2,3-雙加氧酶1缺乏的小鼠更加易感炎癥性腸病，吲哚胺2,3-雙加氧酶1缺乏的小鼠更加易感炎癥性腸病，這種缺乏吲哚胺2,3-雙加氧酶1的病例損傷和和促炎因子的激活有關(guān)，但具體機(jī)制不明。代謝通路的改變導(dǎo)致了缺乏抗炎代謝物，像犬尿喹啉酸可能參與了抗炎，但仍然需要進(jìn)一步證明。

缺乏色氨酸羥化酶1和使用5羥色胺合成抑制劑對(duì)氯苯丙氨酸的化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠癥狀得到減輕。這暗示了5-羥色胺加重了腸道炎癥。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明色氨酸的改變可能在炎癥性腸病中起到積極作用。微生物的能力受損使得芳烴受體激動(dòng)劑不足，這也充分說(shuō)明了腸道微生物直接影響宿主生理。

腸易激綜合征

雖然腸易激綜合征的病因尚不清楚，但至少對(duì)某些患者來(lái)說(shuō)，腸道微生物群在其發(fā)病機(jī)制中的作用是值得考慮的。此外，還可能與色氨酸代謝失調(diào)有關(guān)，腸易激綜合征患者血清犬尿氨酸濃度升高，外周吲哚胺2,3-雙加氧酶1活性與腸易激綜合征患者嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。腸動(dòng)力的改變與5-羥色胺代謝異常有關(guān)，其也是腸易激綜合征的主要特征之一。與健康對(duì)照組相比，腸易激綜合征患者直腸活檢組織中羥化酶1和5-羥色胺選擇性再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)水平降低，此外，以便秘和腹瀉為主的腸易激綜合征可分別降低和增加結(jié)腸5-羥色胺含量。5-羥色胺的多向作用與其受體的多樣性有關(guān)，這些受體能夠觸發(fā)特定器官的特定功能。5-羥色胺3和5-羥色胺4亞型在胃腸道中表達(dá)最多，與內(nèi)臟傷害性和運(yùn)動(dòng)障礙聯(lián)系在一起。5-羥色胺的作用已經(jīng)被開發(fā)成為治療的靶點(diǎn)，使用5-羥色胺3受體拮抗劑和5-羥色胺4受體激動(dòng)劑分別對(duì)腹瀉型和便秘型腸易激惹綜合征有一定的療效。

然而，令人不安的中樞5-羥色胺作用可能受到腸道微生物的調(diào)節(jié)，也可能參與腸易激綜合征發(fā)病過(guò)程。腸道菌群對(duì)5-羥色胺的產(chǎn)生和對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的影響已在小鼠身上得到證實(shí)。并提示腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制部分與微生物對(duì)5-羥色胺產(chǎn)生的功能失調(diào)控制有關(guān)。

代謝綜合征與肥胖

在患有代謝綜合征的人類患者中，已報(bào)道2,3-雙加氧酶1過(guò)度激活，血清犬尿氨酸水平升高，犬尿氨酸與色氨酸比值與肥胖、代謝綜合征、體重指數(shù)和血甘油三酯相關(guān)。代謝綜合征患者循環(huán)5-羥色胺水平下降，與體重指數(shù)和體脂呈負(fù)相關(guān)。

微生物群通過(guò)色氨酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的幾種吲哚衍生物可能在代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制中起作用。吲哚本身可以刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1，胰高血糖素樣肽-1可以刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素。這種機(jī)制包括快速抑制電壓門控的鉀離子通道刺激胰高血糖素樣肽-1的分泌，但受到ATP合成的控制。

吲哚在肝臟也被吸收并代謝成吲哚硫酸鹽。在腎功能衰竭期間，這種代謝物積累，其促炎和氧化作用與動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、充血性心力衰竭和其他心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，這些并發(fā)癥在慢性腎功能衰竭患者中表現(xiàn)得尤為突出。硫酸吲哚鹽在正常腎功能患者中的作用仍有待確定。犬尿氨酸途徑也與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。在小鼠模型中，2,3-雙加氧酶1缺乏，通過(guò)調(diào)節(jié)IL-10的產(chǎn)生而減少動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展。

這些病理描狀態(tài)下的低度慢性炎癥可能導(dǎo)致吲哚胺2,3-雙加氧酶1的激活。犬尿氨酸途徑的過(guò)度激活也可能參與低度炎癥狀態(tài)下胰島素抵抗的發(fā)生，如肥胖、抑郁、丙型肝炎病毒感染和心血管疾病。人類和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，黃嘌呤酸和其他產(chǎn)品對(duì)胰島素的產(chǎn)生和釋放以及對(duì)靶組織的影響具有有害影響。

大腦中產(chǎn)生的5-羥色胺會(huì)引起飽腹感，但在微生物直接影響下產(chǎn)生的5-羥色胺不會(huì)跨越血腦屏障。然而，色氨酸和直接的5-羥色胺前體5-羥色氨酸確實(shí)穿過(guò)血腦屏障，從而間接地調(diào)節(jié)中樞5-羥色胺的產(chǎn)生和功能。此外，外周5-羥色胺影響宿主代謝，而不受任何中樞效應(yīng)的影響：腸源性5-羥色胺能夠誘飽腹感，其水平在禁食期間增加，并促進(jìn)脂肪組織中的脂解和肝細(xì)胞內(nèi)的糖異生，有利于控制異常血糖。隨后，給予高脂肪飲食的基因小鼠通過(guò)這樣的機(jī)制保護(hù)其免受肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝的影響，這一機(jī)制涉及更多的熱源性棕色脂肪組織的能量消耗。然而，這些結(jié)果可能不適用于棕色脂肪組織豐度較低且隨年齡增長(zhǎng)而減少的成人。此外，人類的肥胖與外周5-羥色胺減少有關(guān)，表明其在發(fā)病機(jī)制中具有復(fù)雜的作用。用小鼠模型研究了芳烴受體在代謝綜合征中的作用，但尚未得到明確的結(jié)論，這可能與其在代謝綜合征發(fā)病機(jī)制中所表達(dá)的多種細(xì)胞(腸細(xì)胞、肝細(xì)胞和免疫細(xì)胞)的多重效應(yīng)有關(guān)。

感染性疾病

腸道微生物群產(chǎn)生色氨酸衍生的芳烴受體激動(dòng)劑在保護(hù)粘膜念珠菌病(一種由念珠菌引起的真菌感染)方面發(fā)揮著重要作用，其潛在機(jī)制包括產(chǎn)生IL-22，這是真菌的定植抗藥性中的一種關(guān)鍵細(xì)胞因子。同樣，由于細(xì)胞色素P450調(diào)控失調(diào)而導(dǎo)致芳烴受體配體的降解以及芳烴受體的缺失，導(dǎo)致更容易感染檸檬酸桿菌?；謴?fù)腸道芳烴受體活性可逆轉(zhuǎn)這兩種病原體的易感性，突出了平衡的色氨酸代謝在腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和感染應(yīng)答中的重要性。不依賴于芳烴受體配體的產(chǎn)生，局部色氨酸代謝可能是宿主與微生物相互作用的適應(yīng)性成分。某些病原體(如細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌衣原體和利什曼原蟲)引起的TRP缺陷是CD4 T通過(guò)過(guò)度激活吲哚胺-2，3-雙加氧酶限制感染，限制色氨酸的犬尿氨酸通路，從而控制細(xì)菌生長(zhǎng)。一些細(xì)菌，如結(jié)核分枝桿菌，通過(guò)在應(yīng)激條件下合成自己的色氨酸來(lái)逃避CD4介導(dǎo)的防御。這種機(jī)制尚未在腸道中描述，但可能與病原體-微生物-宿主相互作用有關(guān)。

神經(jīng)精神異常

腸道微生物群影響大腦，可能部分通過(guò)調(diào)節(jié)循環(huán)的色氨酸可利用性，參與神經(jīng)精神障礙。雖然血腦屏障的選擇性很強(qiáng)，但色氨酸和犬尿氨酸能通過(guò)血腦屏障，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝有顯著的影響。它們通過(guò)作用于谷氨酸受體(在記憶功能中很重要的受體)而對(duì)大腦化學(xué)產(chǎn)生不同的影響。事實(shí)上，這些代謝物可分別通過(guò)減少或增加細(xì)胞外谷氨酸水平發(fā)揮作用，這已被證明與焦慮和壓力相關(guān)的疾病有關(guān)。在這種情況下，外周的吲哚胺-2，3-雙加氧酶被激活，特別是炎癥情況下，可能遠(yuǎn)程影響這些腦過(guò)程，盡管所涉及的機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)，被認(rèn)為是全球最嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育疾病之一的自閉癥的發(fā)病機(jī)制涉及腸道微生物群的改變。此外，自閉癥患者改變了色氨酸代謝，其特征是血漿和尿液中色氨酸水平降低、高吲哚胺-2，3-雙加氧酶活性和高5-羥色胺血液水平。

一項(xiàng)模擬自閉癥綜合征小鼠的實(shí)驗(yàn)調(diào)查報(bào)告稱，小腸和大腸粘膜5-羥色胺減少了50%，腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和某些細(xì)菌類群的豐富程度之間存在一定的相關(guān)性。這些結(jié)果與自閉癥患者經(jīng)常出現(xiàn)的便秘是一致的。因此，如果在患有自閉癥的人中證實(shí)了5-羥色胺的腸道低產(chǎn)量，那么在這些患者中觀察到的5-羥色胺血液水平升高的來(lái)源必須在腸道外。除了5-羥色胺之外，其他的色氨酸代謝途徑也可能參與其中。此外，芳烴受體信號(hào)也可能參與其中，因?yàn)榫幋a芳烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)子的基因多態(tài)性與自閉癥的嚴(yán)重程度有關(guān)，該基因能結(jié)合和促進(jìn)芳烴受體的功能。

新出現(xiàn)的證據(jù)也涉及抑郁癥的微生物群-腸-腦軸。腦內(nèi)5-羥色胺的有效性降低是抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要特征。在吲哚胺-2，3-雙加氧酶通路過(guò)度激活的情況下，例如在慢性炎癥性疾病或丙型肝炎干擾素治療的患者中，色氨酸被大量轉(zhuǎn)用于犬尿氨酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致大腦色氨酸和5-羥色胺缺乏，隨后導(dǎo)致抑郁。對(duì)于肥胖癥中的抑郁也存在類似的假設(shè)，這種情況也以慢性炎癥和酶激活為特征。在因飲食攝入不足而導(dǎo)致色氨酸缺乏的情況下，觀察到了類似的效果，這支持了色氨酸耗竭在抑郁癥中的作用。

色氨酸代謝：從失調(diào)到臨床機(jī)遇

由于色氨酸代謝受到病理狀態(tài)的影響，可以采用色氨酸及其代謝物作為臨床診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，例如可以使用血漿色氨酸及犬尿喹啉酸水平預(yù)測(cè)住院患者心血管不良結(jié)局事件。

除了作為生物標(biāo)志物，色氨酸代謝物的生物學(xué)效應(yīng)以及疾病狀態(tài)下的改變提示其可能是治療的靶點(diǎn)，通過(guò)色氨酸代謝物的直接作用或者靶向受體或者間接操控腸道菌群。例如，口服乳桿菌可以促進(jìn)芳烴受體配體的產(chǎn)生，可以改善基因誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的癥狀。同樣的，羅伊乳桿菌可以通過(guò)產(chǎn)生吲哚-3-乳酸重新編碼上皮細(xì)胞內(nèi)CD4+T細(xì)胞成為免疫調(diào)節(jié)CD4+CD8aaT細(xì)胞。在吲哚胺2,3-雙加氧酶過(guò)度激活的情況下，降低了胃腸道色氨酸含量導(dǎo)致了芳烴受體配體的減少。如DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎中，通過(guò)補(bǔ)充色氨酸，恢復(fù)腸道菌群產(chǎn)生的芳烴受體的配體水平能減輕結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。

這種類型的手段也適用于其它炎癥疾病，如多發(fā)性硬化等病癥。在一個(gè)腦脊髓炎小鼠模型補(bǔ)充色氨酸或衍生物，顯示出增強(qiáng)的干擾素抑制效應(yīng)，并抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。吲哚硫酸鹽可以成為腎臟疾病中強(qiáng)有力的靶點(diǎn)，最新一項(xiàng)研究表明通過(guò)操控飲食和工程菌可以操控吲哚硫酸鹽水平?；谀c道菌群調(diào)控吲哚胺2,3-雙加氧酶1和5羥色胺通路的手段是很吸引人的，也需要進(jìn)一步發(fā)展。迄今為止，大量代謝色氨酸的微生物及其相關(guān)的生化通路仍需要進(jìn)一步描述，而這項(xiàng)任務(wù)復(fù)雜的因素包括色氨酸代謝物種類繁多，微生物的種類復(fù)雜，這些障礙可以用高靈敏度和/或高通量來(lái)解決，特別是代謝組學(xué)和宏基因組學(xué)。一旦這方面的難題被攻克，人們就可以使用天然微生物、基因工程菌、或更直接地使用微生物產(chǎn)物調(diào)節(jié)色氨酸代謝，可以單獨(dú)或結(jié)合上述手段進(jìn)行疾病的治療。