病理生理(Pathobiology)

SSc-ILD是纖維化、自身免疫、炎癥和血管損傷之間相互作用的結(jié)果（圖2）。最初是對(duì)肺泡上皮或血管的損傷，或兩者兼而有之，然后是免疫系統(tǒng)的異常激活，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的募集和激活，細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度產(chǎn)生，瘢痕最終取代正常的肺結(jié)構(gòu)32,33。（圖2）

肺損傷是通過(guò)檢測(cè)血清中高濃度的肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)物，如表面活性蛋白D和KL-6在SSc-ILD患者中的存在32,33。這種損傷認(rèn)為導(dǎo)致促纖維化釋放，在凝血因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和炎癥細(xì)胞參與下，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞分化32。

雖然未普遍接受，但上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換的過(guò)程，通過(guò)上皮細(xì)胞失去極性并獲得間質(zhì)特性，被認(rèn)為是介導(dǎo)從損傷到炎癥和纖維化轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵機(jī)制34。事實(shí)上，II型肺泡上皮細(xì)胞暴露于某些基質(zhì)成分(如纖維連接蛋白、纖維蛋白和TGF-β)，已經(jīng)證明會(huì)導(dǎo)致纖維化轉(zhuǎn)變，而暴露于膠原會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡32。

 血管假說(shuō)是20世紀(jì)70年代中期由E·卡維爾·勒羅伊教授提出的，SSc的臨床表現(xiàn)是各種器官血管病變發(fā)展的結(jié)果。這一假設(shè)得到了SSc患者明確的組織學(xué)支持，包括間隙、空泡化和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、血管周圍纖維化和炎癥 35。目前的文獻(xiàn)支持這一假設(shè)，認(rèn)為一些功能性自身抗體是血管損傷的潛在罪魁禍?zhǔn)?6。針對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體的刺激抗體已被報(bào)道在SSc患者的血清中，并可能在纖維化過(guò)程中發(fā)揮作用 37。在SSc患者的血清中，針對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體的刺激抗體已被報(bào)道，可能在纖維化過(guò)程中發(fā)揮作用37。SSc患者外周血中檢測(cè)到抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體，證明其能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化和凋亡36,38。此外，針對(duì)血管緊張素-2型1受體和內(nèi)皮素-1型A受體的抗體起到核心作用，這些抗體的存在與SSc血管性癥狀有關(guān)，包括肺動(dòng)脈高壓(PAH)、手指潰瘍和腎危象，有證據(jù)表明這些抗體與纖維化有關(guān)35。這些抗體作為激動(dòng)劑作用于受體，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放TGF-β和IL-835。腎素-血管緊張素系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)的激活似乎也發(fā)生在SSc（即使在沒(méi)有自身抗體的情況下），增加血管緊張性，促進(jìn)血管收縮和血管損傷。

與血管假說(shuō)相符的是，凝血酶是內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放的主要介質(zhì)之一39。凝血酶除了凝血作用外，還對(duì)多種細(xì)胞具有多能作用32,39。凝血酶在一些SSc-ILD患者的支氣管肺泡灌洗中升高，認(rèn)為可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞分化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，并增加TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子-AA和趨化因子配體2的釋放32。此外，凝血酶可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加重?fù)p傷。

內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷后，成纖維細(xì)胞在SSc-ILD的發(fā)病機(jī)制中起主要作用34。成纖維細(xì)胞可來(lái)自肺內(nèi)成纖維細(xì)胞、循環(huán)血中的纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管周細(xì)胞。SSc-ILD患者的纖維細(xì)胞已經(jīng)證明通過(guò)增加2型B細(xì)胞淋巴瘤和X-連鎖抑制凋亡蛋白表達(dá)和降低對(duì)神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性來(lái)抵抗細(xì)胞凋亡32。此外，抗成纖維細(xì)胞抗體在SSc患者的血清中可檢測(cè)到，證明其能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化、粘附和IL-6釋放36。

在所有免疫細(xì)胞中，B淋巴細(xì)胞可能是研究得最充分的。B細(xì)胞功能異常在SSc-ILD動(dòng)物模型中已經(jīng)證明40,41。盡管SSc-ILD患者循環(huán)血B細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少，但被激活后仍產(chǎn)生較多的自身抗體，可在肺中累積并造成局部損傷42–44。此外，B細(xì)胞已被證明能產(chǎn)生TGF-β和促纖維化Th2細(xì)胞因子，如IL-4、IL-6和IL-1345  。

在2016年，SSc患者的血清中查出抗拓?fù)洚悩?gòu)酶1極化T細(xì)胞46，特別是有ILD的患者。這些T細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化細(xì)胞因子，如IL-4、IL-13和IL-1733。這些T細(xì)胞的數(shù)量與ILD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且與預(yù)后不良有關(guān)46。

除了自身抗體和淋巴細(xì)胞外，SSc-ILD發(fā)病機(jī)制中最重要的炎癥介質(zhì)就是IL-6，在SSc患者血清中水平升高，特別是在SSc-ILD患者、47，其升高與預(yù)后不良有關(guān)48。IL-6由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生49，刺激B淋巴細(xì)胞47，尤其是在暴露于B細(xì)胞激活因子后，促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原合成，并將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇倮w維化的M2樣表型47。在SSc-ILD中，經(jīng)過(guò)肺B淋巴細(xì)胞和固有成纖維細(xì)胞之間的相互作用，認(rèn)為IL-6只是局部產(chǎn)生50。

纖維化的另一個(gè)重要介質(zhì)是TGF-β32，根據(jù)靶器官不同可以有相反的作用。TGF-β抑制肺泡上皮細(xì)胞增殖，同時(shí)促進(jìn)成纖維細(xì)胞存活和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。它還吸引巨噬細(xì)胞到損傷部位，進(jìn)而在正反饋回路中釋放更多的TGF-β。然而，在淋巴細(xì)胞中，TGF-β降低促纖維化干擾素γ的釋放，抑制IL-2表達(dá)，并誘導(dǎo)主要抗炎細(xì)胞因子IL-10的釋放32。

圖2：炎癥、自身免疫、上皮和微血管損傷最終導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞活化，導(dǎo)致肺纖維化

相當(dāng)比例的SSc-ILD患者無(wú)癥狀，特別是在疾病的初始階段以及行動(dòng)受到限制的SSc患者無(wú)肺內(nèi)表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)。病人報(bào)告時(shí)，呼吸困難（初起是在勞力時(shí)，最終是在休息時(shí)）、干咳和極度疲勞是最常見(jiàn)的癥狀。體格檢查除了與SSc相關(guān)的皮膚表現(xiàn)外，通常會(huì)聽診到velcro樣爆裂音。肺功能測(cè)試往往為限制性通氣障礙，盡管限制性通氣障礙也可發(fā)生在胸部受累的患者（由于嚴(yán)重的皮膚受累）或伴隨肌病的呼吸肌無(wú)力。一些患者由于小氣道疾病，有其他梗阻因素存在。氣體交換減少，通常與用力肺活量(FVC)成比例，導(dǎo)致容量調(diào)整一氧化碳彌散量(DLCO)在正常受限范圍內(nèi)，而DLCO的不成比例減少表明存在肺血管疾病。SSc-ILD早期，肺功能檢測(cè)可正常9。

在HRCT上，最常見(jiàn)的成像是非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP），在80%以上的SSc-ILD患者中可見(jiàn)(圖3A-E)51-53。這種模式的特點(diǎn)是周圍磨玻璃影，從基底到肺尖呈梯度性改變，經(jīng)常胸膜下無(wú)受累。纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎是由分布類似的網(wǎng)格、牽拉性支擴(kuò)和細(xì)支氣管擴(kuò)張組成。明確的普通型間質(zhì)性肺炎（UIP無(wú)磨玻璃影但有蜂窩）存在于不到10%的SSc-ILD患者51,52。其他常見(jiàn)影像表現(xiàn)包括擴(kuò)張的食管或充滿液體的食管、與慢性吸入性肺炎有關(guān)的肺部變化、肺動(dòng)脈擴(kuò)張和右心室擴(kuò)張或肥大，表明有肺動(dòng)脈高壓。在一些機(jī)構(gòu)登記中，高達(dá)20%的SSc-ILD患者報(bào)告有肺動(dòng)脈高壓54,55。WHO3型是最常見(jiàn)的類型，其次是1型54、55。隨著患者年齡的增長(zhǎng)和心肌纖維化的發(fā)展，2型肺動(dòng)脈高壓型增多56。此外，相當(dāng)比例的SSc-ILD患者合并肺高壓可能有肺靜脈閉塞性疾病的特征 57。

大多數(shù)SSc-ILD患者在支氣管肺泡灌洗時(shí)會(huì)有異常表現(xiàn)。肺泡炎是由液體細(xì)胞量多提示的，肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞絕對(duì)值增加，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量和百分比增加58。由于灌洗液分析結(jié)果與HRCT的疾病程度、病理組織學(xué)模式或治療反應(yīng)之間缺乏關(guān)聯(lián)， 雖然支氣管肺泡灌洗可以排除伴隨感染的可能，在SSc-ILD診斷和治療中的作用也受到了挑戰(zhàn)59,60。手術(shù)肺活檢一般不需要進(jìn)行SSc-ILD的診斷，與治療策略無(wú)關(guān)。

 病理學(xué)檢查通常能反映影像學(xué)表現(xiàn)（圖4）。最常見(jiàn)的是非特異性間質(zhì)性肺炎(圖4A；圖4B)，其特征是肺泡間質(zhì)均勻、彌漫性受累，慢性淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化程度不同。非特異性間質(zhì)性肺炎的纖維化變異，其中纖維化占主導(dǎo)地位，比細(xì)胞非特異性間質(zhì)性肺炎更常見(jiàn)，其特征往往是炎性浸潤(rùn)。普通型間質(zhì)性肺炎是第二常見(jiàn)的間質(zhì)模式，其特征是時(shí)間異質(zhì)性纖維化的拼湊模式，包括膠原纖維化和蜂窩狀改變和成纖維細(xì)胞灶。還經(jīng)常能看到吸入肺炎特征，包括細(xì)支氣管炎和食物微粒(圖4C)63。如果合并肺動(dòng)脈高壓，高血壓動(dòng)脈病變表現(xiàn)為同心圓內(nèi)膜纖維增生和內(nèi)側(cè)肥大(圖4D；圖4E)。機(jī)化性肺炎，表現(xiàn)為肺泡內(nèi)填塞的纖維樣組織，很少與SSc割裂開來(lái)61，64。

圖3：冠狀面(A)和矢狀面(B-E)的高分辨率胸部CT顯示纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎，伴磨玻璃、網(wǎng)格和牽拉支氣管擴(kuò)張，周圍分布、尖端-基底梯度樣表現(xiàn)和胸膜無(wú)受累

預(yù)后（Prognosis）

傳統(tǒng)意義上，SSc-ILD發(fā)展緩慢漸進(jìn)，預(yù)期中位生存期為15年65，66，證據(jù)表明，在疾病的早期確定表型，進(jìn)展率可以有很大變化（組套2）67。男性、吸煙和年齡較大與疾病進(jìn)展和早期死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)68-70，而在各種SSc亞群中未發(fā)現(xiàn)差異68。影像學(xué)或病理學(xué)普通型間質(zhì)性肺炎的存在，以及關(guān)節(jié)炎、手指潰瘍、肺動(dòng)脈高壓、進(jìn)行性皮膚纖維化、腎臟疾病和心肌纖維化也與侵襲性ILD有關(guān)。

肺生理是研究疾病進(jìn)展最充分的標(biāo)志。限制性通氣障礙和氣體交換受損已反復(fù)證明是不良結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子68，72，74，75，長(zhǎng)時(shí)間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)SSc-ILD的進(jìn)程74。FVC下降10%以上，或5%-9%，DLCO下降15%，表明死亡風(fēng)險(xiǎn)特別高75。然而，對(duì)短期變化（<12個(gè)月）的解釋應(yīng)尤其謹(jǐn)慎，因?yàn)樗鼈兛赡懿幌褫^長(zhǎng)期的趨勢(shì)那樣可靠 67。此外，在評(píng)估肺活量下降時(shí)，還應(yīng)考慮如肌病惡化或軀干皮膚厚度增加等因素。

雖然6分鐘步行試驗(yàn)廣泛應(yīng)用于PAH和特發(fā)性肺纖維化患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)分層，但關(guān)于SSC-ILD患者的研究數(shù)據(jù)很少76,77。6分鐘步行距離與臨床意義重大的端點(diǎn)，如SSC-ILD中的Borg呼吸困難指數(shù)、FVC和DLCO，僅存在較弱的相關(guān)性78。然而，6分鐘步行距離預(yù)測(cè)一年病死率，在156例SSc-ILD患者中，改善了綜合生理指數(shù)和性別-年齡-生理學(xué)預(yù)后評(píng)分77。

橫斷面CT成像也被廣泛作為一種研究預(yù)后的手段。Goh和他的同事的觀察表明79，已經(jīng)證實(shí)超過(guò)20%的肺實(shí)質(zhì)纖維化與死亡率的急劇增加有關(guān)68,80。同樣，HRCT纖維化評(píng)分較高和FVC在12個(gè)月內(nèi)下降較快，與5年死亡率較高有關(guān)69。相反，在最初的HRCT上，無(wú)ILD是一個(gè)有利的跡象，多達(dá)88%的人在隨訪時(shí)仍然未發(fā)現(xiàn)有ILD83。其他類型與ILD相關(guān)的結(jié)締組織疾病，像普通型間質(zhì)性肺炎或蜂窩狀肺炎，或兩者兼而有之，預(yù)后比非特異性間質(zhì)性肺炎差53，61，68，84，盡管這種關(guān)聯(lián)在隊(duì)列中并不明顯69。最后，肺動(dòng)脈-主動(dòng)脈比率超過(guò)1：1，HRCT上食管直徑增加也與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和疾病進(jìn)展更快有關(guān) 85,86。定量CT是一種使用算法進(jìn)行精確和客觀測(cè)量的方法，它不僅用于評(píng)估預(yù)后，而且還表明治療的臨床和生理益處與肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改善相對(duì)應(yīng) 87–89。

建模已被用來(lái)克服單一因素作為結(jié)果預(yù)測(cè)因子的局限性。在已建立的ILD模型中，將肺功能和臨床指標(biāo)（如年齡和住院）相結(jié)合的修正的DuBois指數(shù)在確定1年死亡率方面表現(xiàn)最佳77。SPAR模型結(jié)合了6分鐘步行測(cè)試結(jié)束時(shí)的SpO?（≤94%）和關(guān)節(jié)炎(Sp+AR=SPAR)的存在，以預(yù)測(cè)哪些患者將在未來(lái)12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)SSc-ILD73。在輕度疾病為主的人群中，0分(無(wú)關(guān)節(jié)炎和SpO?>94%)的陰性預(yù)測(cè)值幾乎為93%，而對(duì)于2分(關(guān)節(jié)炎和SpO?的存在≤94%)的患者，進(jìn)化的風(fēng)險(xiǎn)約為92%。在2018年提出了SADL模型，以預(yù)測(cè)1、2和3年的死亡率風(fēng)險(xiǎn)，包括吸煙史(S)、年齡(A)和DLCO(DL)90。DLCO是最權(quán)重的參數(shù)，最高風(fēng)險(xiǎn)類別中患者在2年內(nèi)的預(yù)測(cè)死亡率超過(guò)55%90。SADL模型最近在一個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列中得到了驗(yàn)證84。

關(guān)于新的生物標(biāo)志物預(yù)后價(jià)值的數(shù)據(jù)已經(jīng)開始積累。較低水平的FeNO和IL-10和較高水平的碳水化合物抗原，C反應(yīng)蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白1與急進(jìn)性病程有關(guān)30,91-93。CCL-18的效用是有爭(zhēng)議的，有報(bào)告說(shuō)預(yù)后有良和不良之說(shuō)94,95。

結(jié)論（Conclusions）

雖然ILD是硬皮病發(fā)病和死亡的主要原因，但最新的進(jìn)展提高了對(duì)SSc-ILD流行病學(xué)和病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)。改進(jìn)后篩查戰(zhàn)略可用于早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，更好地理解導(dǎo)致SSc-ILD的機(jī)制，進(jìn)行針對(duì)免疫、炎癥、血管和纖維化途徑治療，并確定幾個(gè)未來(lái)治療方案。隨著診斷和治療SSc-ILD的模式轉(zhuǎn)變，我們期待提高檢出SSc表型的方法，以便更好地預(yù)測(cè)那些將發(fā)展為ILD的患者，并確定那些可能對(duì)特定療法作出反應(yīng)的人?？傊@些進(jìn)展預(yù)示著下一代SSc-ILD患者的預(yù)后將得到改善。