本病常累及肺臟、心臟、腎臟等內(nèi)臟器官。肺是最常受累的器官之一，問(wèn)質(zhì)性肺疾病(ILD)已成為SSc患者死亡的最主要原因。因此，SSc-ILD的早期診斷、治療及改善預(yù)后是至關(guān)重要的。

SSc-ILD的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但近年來(lái)研究顯示其可能與TGF-B、Toll樣受體(TLR)4及某些基因等多種因素相關(guān)。肺功能檢查和高分辨率CT仍是診斷SSc-ILD的主要依據(jù)。最近，一項(xiàng)研究表明，肺部超聲也可能是診斷SSc-ILD的一種前沿的、無(wú)創(chuàng)的、無(wú)輻射的技術(shù)。免疫抑制療法是SSc-ILD的主要治療方案，其藥物包括環(huán)磷酰胺、麥考酚嗎酸乙酯、利妥昔單抗等。其中，環(huán)磷酰胺是用于疾病緩解最廣泛的藥物。另外，其他幾種具有免疫抑制特性的藥物也正在研究中吲，包括IL-6受體阻滯劑，T細(xì)胞共刺激阻滯劑和抗B細(xì)胞活化因子的單克隆抗體。對(duì)免疫抑制療法不敏感的SSc-ILD患者，可采用靜脈輸注免疫球蛋白、肺移植等療法。本文將對(duì)SSc-ILD近年來(lái)發(fā)病機(jī)制和治療的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

SSc累及肺部主要表現(xiàn)為ILD和肺動(dòng)脈高壓(PAH)。研究表明，在過(guò)去的40年里，SSc病死率并無(wú)顯著改變；在過(guò)去的35年中，由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑有效治療SSc腎危象后，SSc腎危象的死亡比例從42%下降到6%，而合并ILD及PAH的死亡比例增加至33%和28%，成為sSc的兩個(gè)主要死亡原因，而ILD則是SSc患者死亡的最主要原因。有研究報(bào)道SSc-ILD占所有SSc死亡人數(shù)的35%。歐洲SSc試驗(yàn)研究組(EUSTAR)分析顯示，在3656例SSc患者中，彌漫性SSc病例及局限性SSc病例合并ILD分別占53%和35%。Rubio.Rivas等發(fā)現(xiàn)，SSc患者5年累積生存率是84.1%，10年累積生存率是74.9%。盡管SSc-ILD的患者與不合并ILD的SSc患者5年生存率相當(dāng)，但SSc-ILD的患者10年生存率明顯降低，為29%～69%。

發(fā)病機(jī)制

SSc-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為可能涉及以下3個(gè)步驟：持續(xù)性和反復(fù)發(fā)作的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；天然免疫和適應(yīng)性免疫的激活；成纖維細(xì)胞聚集/激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的積累和瘢痕形成。研究發(fā)現(xiàn)這些步驟可能與TGF-β、TLR4及某些基因等因素相關(guān)。

TGF-β

TGF-β由血小板、單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌。它與其受體結(jié)合激活Smad依賴(lài)和Smad獨(dú)立通路，包括絲裂原活化蛋白激酶p38和c-Jun氨基末端激酶，脂質(zhì)激酶肌醇磷脂-3-激酶，酪氨酸激酶c-Abl和Rho相關(guān)卷曲蛋白激酶。Smad依賴(lài)TGF-β信號(hào)的作用位點(diǎn)是I型膠原，纖溶酶原激活物抑制劑，僅一平滑肌肌動(dòng)蛋白和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子。一些基因研究顯示，增強(qiáng)TGF-β信號(hào)可表達(dá)纖維化和肌成纖維細(xì)胞的相關(guān)基因。由此可見(jiàn)，TGF-β可能在SSc-ILD發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)在SSc患者血清中可見(jiàn)低水平的表面小窩蛋向-1，它可通過(guò)抑制Smad 3磷酸化，增加TGF-B配體受體復(fù)合物的內(nèi)吞和降解來(lái)干擾TGF-β通路，從而參與SSC-ILD發(fā)病機(jī)制。

TLR4

TLR4是革蘭陰性細(xì)菌的天然免疫反應(yīng)的中心，但它也可以激活由細(xì)胞損傷所產(chǎn)生的內(nèi)源性配體，導(dǎo)致免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激。有研究報(bào)道SSc患者皮膚和肺活檢顯示TLR4表達(dá)增加，而TLR4活化可增強(qiáng)TGF-β信號(hào)和抑制抗纖維化微小RNA，故TLR4可能與SSc-ILD發(fā)病機(jī)制間接相關(guān)。

基因

基因組研究發(fā)現(xiàn)，確診SSc的患者趨化因子基因(cxc)配體4(CXCL4)表達(dá)較健康人存在高度差異；最近的蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)血清CXCL4水平與肺纖維化相關(guān)。雖然早期和晚期SSC-ILD關(guān)于肺組織基因表達(dá)的研究結(jié)果不完全一致，但都表明巨噬細(xì)胞的遷移和活化基因的異常表達(dá)，以及TGF-β和干擾素調(diào)節(jié)基因表達(dá)增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)編碼CCL2和可溶性P-選擇素糖蛋白配體1兩種蛋白質(zhì)的皮膚組織的一些基因表達(dá)與SSC-ILD的嚴(yán)重程度相關(guān)，因?yàn)檫@兩種蛋白質(zhì)的血清水平與肺功能中用力肺活量(FVC)有相關(guān)性，這表明它們可作為血清標(biāo)志物使用。這樣的遺傳和分子層面的研究可作為理論基礎(chǔ)，為預(yù)測(cè)血清標(biāo)志物未來(lái)的發(fā)展，以及對(duì)SSc-ILD患者開(kāi)發(fā)安全和有針對(duì)性治療提供可能性。

雖然SSc-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不完全了解，但其涉及的關(guān)鍵細(xì)胞和潛在的介質(zhì)已初有輪廓，這使得有針對(duì)性的治療策略將成為可能，并且某些治療策略已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)和試驗(yàn)。已有研究描述了SSC-ILD患者DNA甲基化和組蛋白修飾的改變，這種表觀遺傳改變的機(jī)制還沒(méi)有深入調(diào)查，它將成為一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域。

治療

SSc-ILD治療前提是該病已明確診斷。SSc-ILD的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是肺部高分辨率CT(HRCT)?？贵w譜、胸部x線片、肺功能、肺活檢可作為輔助檢查手段，最近出現(xiàn)的一種新型技術(shù)肺部超聲亦可用于診斷SSc-ILD。SSc-ILD治療方案包括以下幾個(gè)方面。

免疫抑制療法

免疫抑制療法是SSc-ILD的主要治療方案，該方案中免疫抑制藥物主要包括環(huán)磷酰胺麥考酚嗎酸乙酯(MMF)、利妥昔單抗等。此方案對(duì)其他形式的ILD不敏感，如特發(fā)性肺纖維化(IPF)。

環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺是用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)測(cè)試對(duì)SSc-ILD有效的藥物，目前廣泛用于SSc-ILD患者且獲得較好效果。但環(huán)磷酰胺并不是對(duì)所有的患者都有效，有多達(dá)1/3的病例顯示肺功能的持續(xù)下降。而且使用環(huán)磷酰胺可有短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的毒性，包括白細(xì)胞減少癥、感染、不孕不育、骨髓毒性和腫瘤。鑒于環(huán)磷酰胺的療效有限及其藥物毒性，替代環(huán)磷酰胺的其他免疫抑制藥物是必需的。

MMF：MMF安全性高且毒性較低：研究表明，在某些情況下，MMF可有效改善SSC-ILD患者的肺功能，可以替代幾種免疫介導(dǎo)治療方案中的環(huán)磷酰胺。

利妥昔單抗：利妥昔單抗即抗B細(xì)胞表面CD20抗原的單克隆抗體，是一個(gè)治療SSc-ILD的潛在治療方案。在一項(xiàng)研究中，利妥昔單抗治療組(8例)，與對(duì)照組(其他不同藥物，6例)相比，對(duì)改善用力肺活量、肺一氧化碳彌散量和HRCT結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

其他：除上述幾種免疫抑制藥物，其他幾種帶有免疫抑制特性的藥物正在研究用來(lái)治療SSc包括IL-6受體阻滯劑，T細(xì)胞共刺激阻滯劑和抗B細(xì)胞活化因子的單克隆抗體。這些藥物是否對(duì)SSc-ILD有效還有待研究。也有一些研究表明，自體造血干細(xì)胞移植也可用于治療SSc-ILD。

糖皮質(zhì)激素

可減輕早期或急性期皮膚水腫，但不能阻止皮膚纖維化，但與免疫抑制藥物合并應(yīng)用，?？蓽p少激素用量，并提高療效。

靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)

Suzuki等發(fā)現(xiàn)對(duì)類(lèi)固醇和免疫抑制藥物沒(méi)有效果的肌炎相關(guān)性ILD，使用IVIG是有效。當(dāng)SSc合并炎癥性肌炎，ILD的發(fā)生并不罕見(jiàn)(如抗PM/Scl抗體陽(yáng)性患者)。在這種情況下，當(dāng)傳統(tǒng)的治療方法效果不佳時(shí)，IVIG可能是一個(gè)有用的治療措施。

抗纖維化治療

2014美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)2個(gè)新的藥物，吡非尼酮(Dirfenidone)和尼達(dá)尼布(nintedanib)，治療IPF患者。這兩種藥物可負(fù)反饋調(diào)節(jié)TGF-β表達(dá)，目前正在研究這2種藥物對(duì)SSc-ILD患者的安全性和有效性。靶向特異性生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子抗體，IL-6受體單克隆抗體，內(nèi)皮抑素-1衍生肽等許多其他新療法，以及多個(gè)現(xiàn)有的藥物如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-G激動(dòng)劑，羅格列酮；他汀類(lèi)藥物，瑞舒伐他汀；氟喹諾酮類(lèi)抗生素，環(huán)丙沙星；凝血酶抑制劑，達(dá)比加群等可能會(huì)作為治療纖維化的起點(diǎn)。鑒于SSc-ILD的致病機(jī)制是由多個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)途徑組成，阻斷單個(gè)分子或通路可能是不充分的，需要多種藥物影響不同的途徑，從而達(dá)到治療目的。

肺移植

由于缺乏高效的醫(yī)療救治，一些SSc-ILD患者可進(jìn)展至終末期肺部疾病。但鑒于SSc-ILD胃食管反流和誤吸的高發(fā)率，及隨之而來(lái)的閉塞性細(xì)支氣管炎，并考慮到移植排斥反應(yīng)，移植中心不愿意為SSc-ILD患者采用肺移植。美國(guó)器官共享網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，從1988年1月至2013年1月所有終末期肺部疾病患者中行肺移植治療的SSc患者少于1%(196/25 260)。然而，移植結(jié)果比較顯示，SSc患者肺移植的2年和5年生存率與IPF和PAH患者相似(分別為72%和55%)。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SSc肺移植治療中沒(méi)有復(fù)發(fā)的報(bào)道。

輔助治療

最近一項(xiàng)關(guān)于10例SSc患者報(bào)告顯示，嚴(yán)重的胃食管反流病可以影響SSc患者1年的生存率。SSc-ILD易導(dǎo)致胃食管反流，應(yīng)積極控制反流癥狀，可通過(guò)藥物治療，如質(zhì)子泵抑制劑，H2受體阻滯劑；也可以通過(guò)非藥物療法控制，如飯后數(shù)小時(shí)保持頭部朝上，避免平躺于床上。吸氧，適當(dāng)?shù)念A(yù)防接種，肺康復(fù)療法也可輔助治療SSc-ILD。這些輔助措施都不可忽視，因?yàn)樗鼈儗?duì)減輕癥狀和提高患者生活質(zhì)量有重要意義。

展望

從遺傳和分子層面研究SSc-ILD發(fā)病機(jī)制，可能會(huì)預(yù)測(cè)血清生物標(biāo)志物未來(lái)的發(fā)展，以及為SSc-ILD患者開(kāi)發(fā)安全和有針對(duì)性的治療方法。探討其他帶有免疫抑制特性藥物的作用機(jī)制，如IL-6受體阻滯劑，T細(xì)胞共刺激阻滯劑和抗B細(xì)胞活化因子的單克隆抗體，可能進(jìn)一步突破SSc-ILD的治療。

出處：張蓓,高惠英,李小峰.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志.2017.2.21(2):136-138.