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他克莫司又叫 FK506，是一種從霉菌發(fā)酵物中提取的大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑，于1993年首先在日本上市，于1999年在我國(guó)上市。因其良好的臨床療效和安全性，他克莫司已逐漸取代環(huán)孢素成為器官移植術(shù)后的首選抗排異藥。肝移植患者術(shù)后需長(zhǎng)期服用他克莫司用于預(yù)防排斥反應(yīng)，同時(shí)患者因伴隨疾病，需要合并使用其他藥物。理論上講，兩種藥物同時(shí)使用時(shí)，就有發(fā)生藥物相互作用的可能，同時(shí)使用的藥物越多，潛在的藥物相互作用發(fā)生的情況就越多。那么當(dāng)他克莫司與多種藥物同時(shí)使用時(shí)，會(huì)發(fā)生相互作用嗎？那今天我們就來(lái)為大家解疑答惑，聊一聊他克莫司與哪些藥物存在相互作用。他克莫司主要通過(guò)腸粘膜上皮細(xì)胞P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，在肝內(nèi)由肝臟細(xì)胞色素P450亞家族CYP3A酶代謝、分解，代謝產(chǎn)物通過(guò)膽汁和糞便排出，任何影響藥物腸道吸收及CYP3A代謝的藥物均能影響他克莫司的血藥濃度，導(dǎo)致其藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變。目前，與他克莫司存在藥動(dòng)學(xué)相互作用的藥物主要分為三類：1、CYP3A酶抑制劑。這類藥物與他克莫司一樣，都經(jīng)過(guò)CYP3A酶代謝，當(dāng)這些藥物與CYP3AA酶結(jié)合的能力比他克莫司強(qiáng)時(shí)，就會(huì)抑制他克莫司通過(guò)CYP3A4酶的代謝過(guò)程，從而導(dǎo)致他克莫司在體內(nèi)蓄積，血藥濃度升高，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，具體藥物見表1。
2、CYP3A酶誘導(dǎo)劑。CYP3A酶誘導(dǎo)劑可使CYP3A酶合成增加，加快他克莫司的代謝，使他克莫司血藥濃度低于目標(biāo)濃度，導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，具體藥物見表2。
3、霉酚酸。霉酚酸是一種抗代謝類免疫抑制劑，常與他克莫司或環(huán)孢素合用作為器官移植術(shù)后的抗排異方案。研究顯示，霉酚酸與他克莫司聯(lián)合使用可導(dǎo)致霉酚酸血藥濃度升高，而與環(huán)孢素聯(lián)合使用則不會(huì)出現(xiàn)上述現(xiàn)象。因此，當(dāng)他克莫司與霉酚酸聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)霉酚酸的藥物不良反應(yīng)，必要時(shí)可降低霉酚酸的劑量。
4、其他。西柚和西柚汁也可以明顯地增加大部分患者的他克莫司濃度，因此在服藥期間盡量避免食用西柚及含有西柚汁的飲料，以避免血藥濃度波動(dòng)，引起藥物不良反應(yīng)。另外，飲食可以降低他克莫司的吸收速率和程度，這一作用以高脂肪飲食尤為明顯。研究顯示，食物可導(dǎo)致他克莫司的生物利用度降低33%，他克莫司吸收降低，導(dǎo)致了藥物的浪費(fèi)。因此，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，推薦進(jìn)食前一小時(shí)或進(jìn)食后兩小時(shí)空腹服用。藥效學(xué)相互作用是指兩種藥物對(duì)同一臨床結(jié)局具有增強(qiáng)或拮抗作用。他克莫司的藥效學(xué)相互作用有利的一面是指他克莫司與其他免疫抑制劑如霉酚酸合用，發(fā)揮協(xié)同免疫抑制作用；不利的藥效學(xué)相互作用主要是聯(lián)合用藥后，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，主要體現(xiàn)在以下幾方面。1、腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。他克莫司可引起急性或慢性腎毒性，尤其是高劑量使用時(shí)，可表現(xiàn)為血清肌酐升高、尿量減少等，因此與有腎毒性的藥物（如氨基糖苷類、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素等）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可導(dǎo)致患者腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，聯(lián)合應(yīng)用有腎毒性的藥物時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者腎功能與他克莫司的血藥濃度，必要時(shí)降低他克莫司劑量。2、高鉀血癥發(fā)生率升高。他克莫司可導(dǎo)致高鉀血癥。因此，在他克莫司治療過(guò)程中，如果增加可導(dǎo)致高鉀血癥的藥物（如保鉀利尿劑，ACEI類藥物，ARB類藥物），應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)患者血鉀水平。3、減弱疫苗效能。減毒活疫苗具有轉(zhuǎn)化為致病菌株的風(fēng)險(xiǎn)，在使用他克莫司的免疫功能抑制的患者中，應(yīng)避免使用該類疫苗。滅活疫苗對(duì)免疫功能抑制的患者并未顯示有特異的副作用，然而在使用他克莫司期間，使用滅活疫苗不能產(chǎn)生足夠的免疫原性，減弱疫苗的效能。綜上，他克莫司可與多種藥物發(fā)生藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)相互作用，因此當(dāng)他克莫司與以上藥物合用時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注他克莫司的不良反應(yīng)及血藥濃度變化，以免因濃度不足發(fā)生排斥反應(yīng)，或因濃度過(guò)高而發(fā)生不良反應(yīng)。參考文獻(xiàn) 1.他克莫司膠囊（普樂(lè)可普）藥品說(shuō)明書.2.他克莫司在臨床肝移植中的應(yīng)用指南[J].中華器官移植雜志,2010(11):696-698.3.徐芳,翟所迪,胡永芳.他克莫司發(fā)生藥物相互作用的分子機(jī)制[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2007(13):965-968+1038.4. 王志宏,劉蕾.他克莫司的藥物相互作用研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥雜志,2011,4(25):117-121.5.田普訓(xùn),敖建華,李寧,石炳毅.器官移植免疫抑制劑臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范(2019版)[J].器官移植,2019,10(03):213-226.6.史天陸,孫言才,沈愛宗,張善堂,姜玲.他克莫司臨床不良反應(yīng)與防治[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2009,9(01):67-69.7.劉藝平,戴立波,李煥德,徐萍,方平飛,顏苗.影響他克莫司療效的相關(guān)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2011,31(05):405-407.8.魏淑貞,張德奎,姜山,藏運(yùn)金.肝移植術(shù)后服用他克莫司致神經(jīng)毒性反應(yīng)的觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2004(06):90-91.9.黃偉,胡曉.細(xì)胞色素P450 3A4代謝機(jī)制有關(guān)方面的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2015,20(02):223-229.(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 曹志勇/文 董悅/校對(duì)) ■ 上海醫(yī)藥集團(tuán)特別支持
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