他克莫司緩釋膠囊，西藥名。為鈣神經(jīng)素抑制劑。用于預防腎臟移植術后的移植物排斥反應、維持期的移植物排斥反應，以及治療腎臟或肝臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

藥品類型

西藥、處方藥、醫(yī)保乙類

常見價格

￥1400.00-1430.00

主要成分

本品主要成份為他克莫司。

性狀

本品為硬膠囊，內容物為白色粉末。

適應病癥

本品適用于預防腎臟移植術后的移植物排斥反應。預防肝臟移植術后維持期的移植物排斥反應。治療腎臟或肝臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

規(guī)格

(1)0.5mg；(2)1mg；(3)5mg。

用法用量

口服，一日一次，清晨服用，應空腹或至少在飯前1小時或飯后2-3小時服藥。腎移植患者，預防排斥起始劑量為按體重每日0.15-0.3mg/kg，于手術后24小時內開始給藥；維持期推薦的起始劑量為每日0.06-0.16,g/kg，全血谷濃度維持范圍為5-10ng/ml。肝移植維持期患者，推薦的起始劑量為每日0.03-0.11mg/kg，全血谷濃度維持范圍為2-10ng/ml。

不良反應

由于患者嚴重的基礎疾病且經(jīng)常并用多種藥物，與免疫抑制劑相關的不良反應通常很難確立。有證據(jù)表明下述許多不反應均為可逆性，劑量降低后可減輕或消失。下述不良反應按系統(tǒng)分類，同一系統(tǒng)內按不良反應出現(xiàn)頻率排序，按發(fā)生頻分為：頻發(fā)(≥1/10)、常見(≥1/100，<1/10)，少見、(≥1/1000，<1/100)、罕見(≥1/10000，<1/1000)、非常罕見(<1/10000)、未知(已有的數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計)。
1、心臟異常：
(1)常見：缺血性冠狀動脈疾病、心動過速。
(2)少見：室性心律失常和心搏驟停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸、ECG異常、心率和脈搏異常。
(3)罕見：心包積液。
(4)非常罕見：超聲心動圖異常。
2、血液和淋巴系統(tǒng)異常：
(1)常見：貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥、白細胞增多、紅細胞分析異常。
(2)少見：凝血功能障礙、凝血因子檢測異常、全血細胞減少癥、嗜中性白細胞減少癥。
(3)罕見：血栓性血小板減少性紫癜、低凝血酶原血癥。
3、神經(jīng)系統(tǒng)異賞：
(1)頻發(fā)：震顫、頭痛。
(2)常見：癲癇發(fā)作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經(jīng)病、昏睡、書寫障礙、神經(jīng)系統(tǒng)失調。
(3)少見：昏迷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血及腦血管意外、癱瘓或局部麻痹、腦病、言語功能異常、健忘。
(4)罕見：肌張力亢進。
(5)非常罕見：肌無力。
4、眼部異常：
(1)常見：視力模糊、畏光、眼睛不適。
(2)少見：白內障。
(3)罕見：失明。
5、耳及迷路異賞：
(1)常見：耳鳴。
(2)少見：聽覺遲鈍。
(3)罕見：感覺神經(jīng)性耳聾。
(4)非常罕見：聽力損傷。
6、呼吸、胸部及縱隔異常：
(1)常見：呼吸困難、肺實質異常、胸腔積液、咽炎、咳嗽、鼻部充血和炎癥。
(2)少見：呼吸衰竭、呼吸道異常、哮喘。
(3)非常罕見：急性呼吸窘迫綜合征。
7、胃腸道異常：
(1)頻發(fā)：腹瀉、惡心。
(2)常見：胃腸道炎癥、胃腸道漬瘍和穿孔、胃腸道出血、口腔炎和潰瘍、腹水、嘔吐、胃腸道和腹部疼痛、消化不良癥狀和體征、便秘、胃脹、氣脹、便溏、胃腸道癥狀和體征。
(3)少見：麻痹性腸梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血淀粉酶增加、胃食管反流、胃排空異常。
(4)罕見：腸梗塞、胰腺假性囊腫。
8、腎臟和泌尿異常：
(1)頻發(fā)：腎功能異常。
(2)常見：腎衰、急性腎衰、少尿癥、腎小管壞死、中毒性腎病、泌尿器官異常、膀胱和尿道癥狀。
(3)少見：無尿、溶血性尿毒癥綜合征。
(4)非常罕見：腎病、出血性膀胱炎。
9、皮膚和皮下組織異常：
(1)常見：瘙癢、皮疹、脫發(fā)、粉刺、多汗。少見：皮炎、光敏。
(2)罕見：中毒性表皮壞死松解癥(Lyell綜合征)。
(3)非常罕見：StevensJohnson綜合征。
10、肌肉骨骼和結締組織異常：
(1)常見：關節(jié)痛、肌肉痙攣、四肢痛、背痛。
(2)少見：關節(jié)素亂。
11、內分泌異賞：
罕見：多毛癥
12、代謝和營養(yǎng)異常
(1)頻發(fā)：高血糖、糖尿病、高鉀血癥。
(2)常見：低鎂血癥、低磷酸鹽血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、高血容量、高尿酸血癥、食欲減退、厭食癥、代謝性酸中毒、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、其他的電解質異常。
(3)少見：脫水、低蛋白血癥、高磷酸鹽血癥、低血糖。
13、感染：如同其他免疫抑制劑，患者使用本品后不斷地增加感染(病毒、細菌、真菌和原蟲)的風險。已有的感染性疾病可能還會加重，既有全身感染也有局部感染。使用免疫抑制劑，包括本品在內的患者，已報道有與BK病毒有關的腎病，以及JC病毒有關的進行性多病灶腦白質病(PML)。
14、損傷、中毒和過程并發(fā)癥：
常見：原發(fā)性移植物功能紊亂。已觀察到有給藥錯誤，包括不慎、無意或不在監(jiān)督的情況下，擅自在他克莫司膠囊或本品之間轉換，這會導致移植物排斥反應發(fā)生，已見一些相關的報道(從已得到的數(shù)據(jù)無法進行發(fā)生頻率的評估)。
15、良性、惡性和交界性腫瘤：接受免疫抑制治療的病人其發(fā)展為惡性腫瘤的風險增加。已報道與他克莫司治療相關的良性和惡性腫瘤包括EBV相關的淋巴組織增生性疾病和皮膚惡性腫瘤。
16、血管異常：
(1)頻發(fā)：高血壓。
(2)常見：出血、血栓及局部缺血、外周血管障礙、血管性低血壓。
(3)少見：梗塞、肢體深部靜脈血栓形成、休克。
17、一般異常和給藥部位癥狀：
(1)常見：無力、發(fā)熱、水腫、疼痛和不適、血液堿性磷酸酶升高、體重增加、體溫感覺障礙。
(2)少見：多器官衰竭、流感樣疾病、溫度耐受不良、胸壓迫感、感覺過敏、感覺異常、血液乳酸脫氫酶增加、體重下降。
(3)罕見：口渴、暈倒、胸悶、活動性下降、潰瘍。
(4)非常罕見：脂肪組織增加。
18、免疫系統(tǒng)異常：服用他克莫司的患者觀察到過敏和過敏樣反應。
19、肝膽異常：
(1)常見：肝代謝酶和功能異常、膽汁淤積及黃膽、肝細胞損傷及肝炎、膽管炎。
(2)罕見：肝動脈血栓形成、靜脈閉塞性肝病。
(3)非常罕見：肝功能衰竭、膽管狹窄。
20、生殖系統(tǒng)和乳房異常：
少見：痛經(jīng)和子宮出血。
21、神經(jīng)異常：
(1)頻發(fā)：失眠。
(2)常見：焦慮、意識混亂和定向障礙、抑郁、情緒低落、情緒不穩(wěn)和障礙、惡夢、幻覺、智力障礙。
(3)少見：精神異常。

注意事項

1、本品治療應在醫(yī)學人員及精密的實驗設備監(jiān)測下進行。本品僅是處方藥，免疫抑制治療方案的任何調整均應由有免疫抑制治療經(jīng)驗及對器官移植患者有管理經(jīng)驗的醫(yī)師進行。已觀察到有給藥錯誤，包括不慎、無意或不在監(jiān)督的情況下，在他克莫司膠囊或緩釋制劑之間轉換用藥。這會導致嚴重的不良反應，包括移植物排斥或其他的可能導致體內他克莫司濃度過高或過低的不良反應?；颊邞敱３忠运四締蝿┬徒o藥及相應的日劑量。如果要進行劑型或給藥方案的任何改變，均應在移植專家的嚴密監(jiān)督下進行。對治療由其他免疫抑制劑產(chǎn)生耐受的移植排斥，本品還沒有相關的臨床數(shù)據(jù)證實。對成年患者心臟移植后排斥預防以及對兒童移植患者，本品還沒有相關的臨床數(shù)據(jù)證實。在移植術后初期，對下列參數(shù)應作常規(guī)監(jiān)測：血壓、心電圖、神經(jīng)和視力、血糖濃度、血鉀及其他電解質濃度、肝功能和腎功能檢查、血液學參數(shù)、凝血值、血漿蛋白。若上述參數(shù)發(fā)生了有臨床意義的變化，應重新調整本品的劑量。
2、本品不能與環(huán)孢霉素合用。要特別留意前期給予環(huán)孢霉素后轉換為本品的患者。某些植物制劑，如土連翹，可能致他克莫司血濃度下降，應避免與本品同服。腹瀉能顯著地改變血液中他克莫司的濃度，在腹瀉階段要進行血藥監(jiān)測。在以他克莫司膠囊治療者中觀測到心室肥大或隔膜肥大、報道為心肌病的情況，但均較罕見，這點對本品也應相同。在他克莫司血藥谷濃度比推薦最大值還高的條件下發(fā)生的上述癥狀，劑量降低后大多數(shù)病例可恢復。觀察到增加臨床風險的其他因素包括早先存在的心臟疾病、皮質類固醇的使用、高血壓、腎臟和肝臟功能障礙、感染、高血容量、水腫。相應地，必須對接受免疫抑制劑高風險患者進行監(jiān)測，其流程如下：
(1)在移植前和移植后使用超聲波心動描記或ECG(例如，起初在3個月，然后在9-12個月)。如果有不正常情況發(fā)生，應降低本品治療劑量，或者是考慮使用其他的免疫抑制劑進行治療。他克莫司可能延長QT間期，但同時缺乏有力證據(jù)證實其能引起扭轉型室性心動過速。應留意被診斷或懷疑為先天性長QT綜合征的病人。有報道以他克莫司治療的病人可發(fā)展為EBV相關的淋巴增生癥。
(2)合用免疫抑制劑，例如與抗淋巴細胞抗體同時服用，可增加EBV相關的淋巴增生癥風險。對EBV-病毒殼體抗原(VCA)反應陰性的病人，有報道認為其發(fā)展為淋巴增生癥的風險增加。因此，對于這類病人，在應用本品治療前先進行EBV-VCA血清學確證。而治療階段推薦進行EBV-PCR精細監(jiān)測。陽性的EBV-PCR監(jiān)測可能要持續(xù)數(shù)月，至本質上不再暗示有淋巴增生疾病或淋巴瘤的可能。與其他的免疫抑制劑合用具有潛在的皮膚惡性腫瘤的風險，患者應穿上保護性的衣物，涂抹防曬因子高的護膚品，以限制陽光和紫外光暴曬。與其他潛在的免疫抑制劑合用，發(fā)生繼發(fā)性腫瘤的風險還不可知。以免疫抑制劑治療的患者包括本品，發(fā)生條件致病菌(細菌、真菌、病毒、原蟲)感染的風險增加，其中主要有BK病毒有關腎病，JC病毒相關的進行性多病灶腦白質病(PML)。這些感染通常與高劑量的免疫抑制劑使用相關，能導致嚴重的或致命的不良反應，因此醫(yī)生應當考慮對免疫抑制治療的患者施行鑒別診斷，以發(fā)現(xiàn)可能的腎功能或神經(jīng)系統(tǒng)惡化。以免疫抑制劑治療的患者包括本品，也有報道發(fā)展為可復性后部腦病綜合征(PRES)。
(3)如果服用他克莫司的患者表現(xiàn)有PRES的癥狀，例如，頭痛、精神狀態(tài)改變、癲瘸發(fā)作、視力干擾，應立即通過檢查(如，MRI)確認。如果診斷為PRES，則建議充分進行血壓和癲瘸的控制，以及立即中斷藥物治療等措施。大多數(shù)患者在采用合適的治療措施后能夠完全恢復。由于本品輔料中含有乳糖，因此要特別留意患有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙等罕見遺傳疾病的患者。他克莫司能干擾視力和神經(jīng)系統(tǒng)，如果本品與酒精同服，這種影響將被加劇。因此服用本品的患者不應駕車或操作危險機械。本品應遠離兒童保存。提醒患者勿誤食干燥劑。
3、孕婦及哺乳期婦女用藥：人體試驗數(shù)據(jù)表明，他克莫司能穿透入胎盤。有限的器官移植患者數(shù)據(jù)表明，與其他免疫抑制劑相比，沒有證據(jù)顯示他克莫司能增加妊娠期和妊娠結果不良反應發(fā)生的風險。到目前為止，沒有其他相關的流行病學資料可用。只有當對母親的潛在受益大于對胎兒的潛在危險時，才可以在妊娠期間使用本品。當妊娠期間應用本品治療，推薦在胎兒娩出后監(jiān)測他克莫司對新生兒潛在的不良事件(特別是對腎臟的影響)。妊娠期間使用本品有引起早產(chǎn)(<37周)和新生兒高血鉀癥(111名新生兒有8名，72%)的風險，這種情況能自發(fā)地恢復正常。在大鼠和兔的動物試驗中，在給予對母系有毒性的劑量下他克莫司對胚胎產(chǎn)生毒性。他克莫司能影響雄性大鼠的生殖能力。人體試驗數(shù)據(jù)表明，他克莫司能分泌入乳汁中。因對新生兒的危害性不能排除，服用本品的婦女要停止哺乳。
4、兒童用藥：目前本品還沒有兒童臨床用藥的經(jīng)驗。
5、老年用藥：目前還沒有證據(jù)表明老年患者需進行劑量調整。
6、藥物過量：藥物過量方面的經(jīng)驗有限。他克莫司報道較多的是偶然藥物過量。藥物過量的癥狀包括震顫、頭痛、惡心和嘔吐、感染、蕁麻疹、嗜睡、血尿素氮增加、血清肌酐濃度升高、丙氨酸轉氨酶水平升高。本品尚無特定的解毒劑，若發(fā)生藥物過量，應采用一般支持療法及對癥治療?；谒四靖叻肿恿?，水溶性差，與血漿蛋白和紅細胞廣泛結合，本品不能通過血液透析而清除。對于個別血漿濃度極高的患者，有報道滲透及透析能顯著降低他克莫司的血濃度。對于口服過量者，如果在短期內進行洗胃及使用吸附劑(如活性碳)可能會有幫助。

禁忌

對他克莫司或其他大環(huán)內酯類藥物過敏者、對膠囊中其他成份過敏者禁用。

藥物相互作用

1、代謝相互作用：吸收入血的他克莫司經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝。也有證據(jù)表明腸壁的CYP3A4酶使他克莫司在胃腸道代謝。如果同時服用其他已知抑制或誘導CYP8A4酶活性的藥物或植物制劑，可能會影響他克莫司的代謝，增加或降低他克莫司的血藥濃度。在同時使用其他具有潛在改變CYP3A代謝的藥物情況下，推薦進行他克莫司血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)實際情況調整他克莫司的劑量以便保持相似的他克莫司全身暴露量。
2、代謝抑制劑：臨床上表明下述物質能夠增加他克莫司的血藥濃度?？拐婢幬锉热缤颠颉⒎颠颉⒁燎颠?、伏立康唑，大環(huán)內酯類紅霉素或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托納韋)等與他克莫司均有很強的相互作用。如同時服用這些藥品，幾乎所有患者可能需要降低他克莫司的劑量。藥代動力學研究表明，他克莫司血藥濃度的增加主要是由于胃腸道代謝的抑制而導致的口服生物利用度增加，對肝清除率的影響并不顯著?？嗣惯?、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓、維拉帕米、達那唑、炔雌醇、奈法唑酮等與他克莫司的相互作用較弱。體外試驗表明，下述藥物是本品代謝潛在抑制劑：溴隱亭、可的松、氨苯砜、麥角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥因、咪康唑、咪達唑侖、尼伐地平、炔諾酮、奎尼丁、他莫昔芬、(三乙酰)竹桃霉素。有報道認為葡萄抽汁能增加他克莫司的血藥濃度，因此要避免同時服用。蘭索拉唑、環(huán)孢霉素能抑制CYP3A4介導的他克莫司代謝，從而增加他克莫司的全血濃度。
3、代謝透導劑：臨床上下述物質已證實能降低他克莫司的血藥濃度水平。利福平、苯妥英、土連翹與他克莫司有很強的相互作用，當二者同服，需增加他克莫司的劑量。另外臨床上還觀察到苯巴比妥與他克莫司有顯著的相互作用。維持劑量的皮質類固醇則會降低他克莫司血藥濃度。治療急性排斥的高劑量潑尼松龍或甲基潑尼松龍，可潛在地增加或降低他克莫司的血藥濃度。卡馬西平、安乃近、異煙肼可潛在地降低他克莫司血藥濃度。
4、本品對其他藥物代謝的影響：他克莫司是已知的CYP3A4代謝酶抑制劑。將他克莫司與其他CYP3A4酶代謝的藥物同服，則會影響這類藥物的代謝。如果將環(huán)孢霉素與他克莫司同服，則會延長環(huán)孢霉素的半衰期。此外，協(xié)同的腎臟毒性將會發(fā)生。由于上述原因，不推薦環(huán)孢霉素與他克莫司聯(lián)合用藥。同時當病人由環(huán)孢霉素治療轉換為本品治療初期，要特別注意。有證據(jù)表明他克莫司能增加苯妥英的血藥濃度。由于他克莫司能降低甾體類避孕藥的清除，導致體內激素水平升高，因此在選擇避孕途徑的時候要特別留意。他克莫司和他汀類藥物相互作用的知識有限。臨床數(shù)據(jù)表明在與他克莫司同時給藥時，他汀類藥物的藥代動力學不發(fā)生大的變化。動物試驗表明，他克莫司能潛在地降低苯巴比妥和安替比林的清除率，增加其半衰期。
5、其他潛在的能增加他克莫司全身暴露量的藥物：促運動的藥物例如甲氧氯普胺和西沙必利、西咪替丁、氫氧化鎂鋁。
6、其他導致臨床有害結果的相互作用：同時服用他克莫司及已知有腎毒性或神經(jīng)毒性的藥物。會加劇毒性程度(例如，氨基糖苷、回旋酶抑制劑、萬古霉素復方新諾明、非甾體類抗炎藥、更昔洛韋或阿昔洛韋)。兩性霉素B和布洛芬與他克莫司聯(lián)合給藥將増加腎臟毒性。因他克莫司治療會伴隨有高鉀血癥，或者增加原有的高鉀血癥，因此高鉀攝入或保鉀利尿劑應避免(例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內酯)。免疫抑制劑可影響疫苗的應答，他克莫司治療期間接種疫苗可能是無效的，同時要避免使用減毒活疫苗。與血漿蛋白結合的相互作用他克莫司能與血漿蛋白高度結合。因此其他的已知蛋白結合率高的藥物要注意其與他克莫司可能的相互作用(例如非甾體類抗炎藥、口服抗凝劑或其他的口服抗糖尿病的藥)。

臨床應用及指南

曾艷玲，賀紹杰通過研究口服控釋、緩釋制劑類型及其比較，得出結論口服控釋制劑和緩釋制劑臨床應用均比較廣，但控釋制劑可表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律。(求醫(yī)問藥(下半月),2012,10(06):469.)

貯藏

本品應保持完整包裝，室溫(15-30℃)、干燥處保存。完整包裝有效期為36個月；打開鋁箔袋后應在12個月內用完。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20100019。