【原】阿斯利康收購(gòu) “first-in-class” 口服PCSK9抑制劑，有望明年進(jìn)入臨床

生輝 2021-05-18

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2020 年 9 月 17 日，由維亞生物投資孵化的生物醫(yī)藥公司 Dogma Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱“Dogma”）與阿斯利康就收購(gòu)其口服 PCSK9 抑制劑項(xiàng)目全球權(quán)益達(dá)成協(xié)議。阿斯利康將向 Dogma 支付首付款，并在全球監(jiān)管和商業(yè)里程碑達(dá)成后，向 Dogma 支付里程碑款項(xiàng)。合作的具體金額沒有透露。

這款口服小分子 PCSK9 抑制劑已經(jīng)取得了不錯(cuò)的臨床前數(shù)據(jù)，有望在 2021 年進(jìn)入針對(duì)血脂異常和家族性高膽固醇血癥的臨床試驗(yàn)。目前，尚無(wú)口服的 PCSK9 抑制劑獲批上市或處于臨床開發(fā)中。

圖丨 “Dogma” 的含義（來(lái)源：公司官網(wǎng)）

阿斯利康生物制藥研發(fā)執(zhí)行副總裁 Mene Pangalos 對(duì)此表示：“低密度脂蛋白（LDL）膽固醇升高是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，心血管疾病每年在全球造成 260 萬(wàn)人死亡。雖然 PCSK9 是降低 LDL 膽固醇的有效靶點(diǎn)，但用小分子對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行抑制卻是極具挑戰(zhàn)性的。與 Dogma Therapeutics 達(dá)成的協(xié)議為我們提供了機(jī)會(huì)，為有患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者開發(fā)首個(gè)口服小分子 PCSK9 抑制劑?！?/span>

用小分子抑制劑靶向 PCSK9

Dogma 是由維亞生物在 2017 年孵化的制藥公司，于 2019 年披露了 PCSK9 抑制劑研發(fā)管線。其聯(lián)合創(chuàng)始人之一 Virendar Kaushik 曾就職于諾華；首席科學(xué)家 Michael Serrano-Wu 博士畢業(yè)于哈佛大學(xué)，曾經(jīng)在百時(shí)美施貴寶和諾華從事研發(fā)工作，2012 年至 2015 年在 Broad 研究所工作期間，他專注于研究所謂的“不可成藥靶點(diǎn)”（如 MCL1 和 PCSK9），并對(duì)這些靶點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證。

PCSK9 是一種蛋白質(zhì)，可調(diào)節(jié)血液中低密度脂蛋白（LDL）或 “壞” 膽固醇的水平。在研究中，Michael Serrano-Wu 發(fā)現(xiàn)，PCSK9 活性增加與 LDL 膽固醇的升高相關(guān)，而 PCSK9 中功能喪失突變的個(gè)體，其冠心病發(fā)生率較低。抑制 PCSK9 活性可以降低 LDL 膽固醇，從而降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，Dogma 得以成立，并專注研發(fā)靶向 PCSK9 的小分子抑制劑。

然而，由于抗體藥物在 PCSK9 的結(jié)合界面較大，使得針對(duì)該界面的非抗體類抑制劑的研發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)，用小分子抑制 PCSK9 一直是一個(gè)難題。迄今為止，僅有幾例通過間接方法抑制 PSCK9 的小分子化合物的研究成果被公開報(bào)道。目前已有兩個(gè) PCSK9 抗體藥物被 FDA 批準(zhǔn)上市，分別是安進(jìn)的 Repatha（通用名：依洛尤單抗，evolocumab），以及賽諾菲和 Genetech 共同開發(fā)的 Praluent（alirocumab），兩款都是大分子藥物。

據(jù) ClinicalTrails 數(shù)據(jù)，有 81 項(xiàng)與 PCSK9 抑制劑有關(guān)的臨床試驗(yàn)正在開展或曾開展，研究熱度不斷攀升，且安進(jìn)和賽諾菲的兩款藥物所開展的針對(duì)不同適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)量可觀，但目前尚無(wú)口服的 PCSK9 抑制劑處于臨床開發(fā)中。

迄今為止，上市的兩款 PCSK9 抑制劑的銷售前景并不被看好，主要問題在于價(jià)格。據(jù)悉，賽諾菲和 Regeneron 研發(fā)的 Praluent 在上市之初，每年的治療費(fèi)用超過 14000 美元；從 2018 年開始，為提高 PCSK9 抑制劑的市場(chǎng)份額，賽諾菲和安進(jìn)先后展開價(jià)格戰(zhàn)，從初始價(jià)格每年 $14,000 左右（Repatha，$14,100 / 年；Praluent，$14,600 / 年）降至 $5850 / 年。但與每月僅需 50 美元的他汀類藥物相比，這個(gè)價(jià)格仍然過于高昂。此外，這兩款藥物在給藥方式上也存在局限，只能通過注射給藥。

而 Dogma 所研發(fā)的 PCSK9 抑制劑是一種與 PCSK9 直接結(jié)合的小分子，在臨床前模型中，Dogma 研發(fā)的、采用口服給藥的多個(gè)小分子抑制劑被證明能夠在幾周后顯著降低 LDL-C 水平。

Dogma 已發(fā)現(xiàn)多個(gè)可供口服的、生物可利用性 PCSK9 小分子抑制劑，并在多個(gè)臨床前試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。通過高分辨率 X 光的結(jié)構(gòu)解析，Dogma 團(tuán)隊(duì)成功將化合物與 PCSK9 蛋白的親和力優(yōu)化到皮摩爾級(jí)別。阿斯利康收購(gòu)這一項(xiàng)目后將大力將其推向臨床，有潛力將其孕育成為一款 “first-in-class” 的口服小分子新藥。

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