滑膜肉瘤對于大多數(shù)人來說并不熟悉,但說起魏則西這位同學(xué)相信大家并不會陌生。魏則西這位同學(xué)為了治療這個罕見的滑膜肉瘤synovial sarcoma而傾家蕩產(chǎn)。也正是因?yàn)槲簞t西,中國的細(xì)胞治療一夜間被叫停。今天我們就來了解下滑膜肉瘤的這個疾病的臨床特點(diǎn)與治療選擇。 滑膜肉瘤是一種惡性程度相對較高的軟組織肉瘤,約占軟組織肉瘤的7-8%。生長相對較緩慢,好發(fā)于青少年,偶見于兒童。腫瘤常發(fā)生于肢體的深部軟組織內(nèi),如膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肩部、腕部等部位,也可發(fā)生于與關(guān)節(jié)無關(guān)的部位如頭頸部、胸部,腹膜、腹膜后等,雖然這種腫瘤被稱為滑膜肉瘤,但是它并不起源于滑膜組織。滑膜肉瘤的確切發(fā)病機(jī)制目前并不明確。 臨床上,滑膜肉瘤早期常表現(xiàn)為深部無痛性腫物,邊界不清,活動度差,后期腫瘤逐漸增大可出現(xiàn)疼痛,嚴(yán)重時會壓迫周圍和組織出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。40-50%的患者會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 。最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺,也可以轉(zhuǎn)移至腦和肝,大量的胸膜轉(zhuǎn)移是滑膜肉瘤最主要的死因。從預(yù)后上來講,年齡<20歲,腫瘤位于外周,分化較好的滑膜肉瘤預(yù)后較好,5年生存率約為60%-80%。而發(fā)生轉(zhuǎn)移者,腫瘤>5cm,低分化差的,5年生存率低于30%。 免疫組化是診斷滑膜肉瘤的重要手段。通常滑膜肉瘤表達(dá)AE1/AE3、CK7、CK8、CK18、CK19等低分子量角蛋白,也表達(dá)CK14、CK17等高分子量角蛋白。S-100約在30%的滑膜肉瘤中表達(dá),易被誤診為神經(jīng)源性腫瘤,但SOX-10幾乎不表達(dá)于滑膜肉瘤。CK8和CK18可表達(dá)于多種軟組織肉瘤,但CK7和CK19僅表達(dá)于滑膜肉瘤。NY-ESO-1在約1/2的滑膜肉瘤中呈彌漫性表達(dá),具有較高的特異性,這也是一個TCR-T作用的靶點(diǎn)。 在分子水平上,滑膜肉瘤的一個特征是出現(xiàn)18號常染色體和X染色體發(fā)生了易位,也就是染色體t(X;18)p11.2;q11.2)特異性易位,從而導(dǎo)致位于18q11.2的SYT基因和位于Xp11.2上高度同源基因SSX(SSX1、SSX2和SSX4)融合。SYT-SSX1和SYT-SSX2融合擾亂了基因原本的功能,導(dǎo)致原癌基因的激活或抑癌基因的抑制,使細(xì)胞癌變。FISH及RT-PCR等方法都可以檢測上述融合基因,但RT-PCR技術(shù)更為敏感,這也是確診滑膜肉瘤的重要手段 。 治療選擇 手術(shù):對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大徑小于5cm、四肢或軀干淺表部位的滑膜肉瘤,以局部廣泛性或根治性切除為主,以獲得適宜的陰性切緣。 化療:滑膜肉瘤相比于其它軟組織肉瘤,對化療更敏感。常用的化療方案為多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺為主。當(dāng)滑膜肉瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)時,化療效果大多較差。一項(xiàng)針對高危術(shù)后的輔助化療研究結(jié)果顯示,異環(huán)磷酰胺聯(lián)合阿霉素可以使術(shù)后4年生存率從67%提高至88%,表明術(shù)后輔助治療對提高生存率有價值。另一項(xiàng)針對包含64例晚期滑膜肉瘤的隨機(jī)對照研究,多柔比星與多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺相比,療效相當(dāng),但副反應(yīng)更小。 放療:放療為局部控制及預(yù)防復(fù)發(fā)的重要手段。一項(xiàng)單機(jī)構(gòu)回顧性研究表明, 手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療治療大多數(shù)滑膜肉瘤患者,5年和10年的局控率分別為90%和88%。有研究表明,放療可以提高四肢高級別肉瘤患者的3年生存率10%。不過放療可使傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加。 靶向治療:Olaratumab奧拉單抗是一種血小板衍生生長因子受體(PDGFR)的α抑制劑,可通過結(jié)合PDGFRα,阻斷PDGF-AA 、 PDGF-BB 及PDGF-CC 的 受體結(jié)合和活化,干擾PDGF作用通路,抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和生長,可與化療藥物柔比星聯(lián)用。雖然2016年的二期臨床試驗(yàn)取得了成功(新藥組26.5個月,標(biāo)準(zhǔn)治療組14.7個月),但2019年1月23日發(fā)布的三期臨床數(shù)據(jù)顯示其未能重復(fù)二期的結(jié)果,不能有效延長患者生存期(新藥組20.4,標(biāo)準(zhǔn)治療組19.7個月),因而在歐洲已被叫停。帕唑帕尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,一項(xiàng)隨機(jī)對照研究,帕唑帕尼與安慰劑相比,PFS有所改善,4.6個月vs1.6個月,但對OS無顯著改善(12.5個月vs10.7個月)。有研究發(fā)現(xiàn),IGF1與胰島素受體的過度活化以及NRAS Q61R突變是導(dǎo)致帕唑帕尼耐藥的一個原因。BMS754807,IGFR1R抑制劑聯(lián)合帕唑帕尼以及MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合帕唑帕尼可以克服帕唑帕尼耐藥 。雖然觀察到AKT-mTOR 通路中在滑膜肉瘤有被激活,但mTOR抑制劑依維莫司在滑膜肉瘤患者的臨床試驗(yàn)中均未見客觀有效的臨床反應(yīng)。 安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用,已被批準(zhǔn)為肉瘤用藥。臨床研究顯示,安羅替尼用于滑膜肉瘤的治療與安慰劑相比 ,顯著延長了PFS,5.73個月vs1.43個月,ORR為17%。 免疫治療:無論是K藥還是O藥,針對滑膜肉瘤的臨床研究都未取得陽性結(jié)果。一項(xiàng)小樣本的臨床研究評估K藥用于滑膜肉瘤的療效,納入了10名滑膜肉瘤患者,僅有1名患者取得了客觀緩解。針對NY-ESO-1腫瘤抗原的工程化T細(xì)胞療法應(yīng)該是目前為止最有前景的治療方法,多項(xiàng)針對NY-ESO-1抗原的免疫療法正在臨床試驗(yàn)階段。NY-ESO-1在70%以上的滑膜肉瘤中表達(dá),2011年3月,Steven Rosenberg教授主持的TCR-T技術(shù)臨床研究報道了初步研究結(jié)果,于2014年12月在臨床腫瘤研究雜志(Clinical Cancer Research)上在線發(fā)表了長期隨訪結(jié)果:18名晚期滑膜肉瘤在接受TCR-T治療后,11人(61%)的腫瘤明顯減少,其中1人腫瘤全部消失,3年生存率約為38%。另一家生物技術(shù)公司Adaptimmune 公司公布的第一期臨床數(shù)據(jù)顯示,入組的12 例滑膜肉瘤(NY-ESO-1 高表達(dá))患者,在治療100天之后反應(yīng)率達(dá)到了50%,并取得了一例患者CR。2020年ASCO年會上,美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心領(lǐng)導(dǎo)的針對新型TCR-T細(xì)胞療法ADP-A2M4的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布,滑膜肉瘤患者的總體反應(yīng)率為43.8%,疾病控制率超過90%。在數(shù)據(jù)截止后,還有一名未確認(rèn)反應(yīng)的患者?;颊叩闹形环磻?yīng)持續(xù)時間為28周,中位無進(jìn)展生存期為20周。 目前在clinicaltrials.gov上有數(shù)十項(xiàng)針對NY-ESO-1的TCR-T處在臨床研究階段,在國內(nèi)也有一些醫(yī)院開展NY-ESO-1的TCR-T細(xì)胞治療在招募滑膜肉瘤患者?;と饬龅某R?guī)治療方案很難有突變,唯一的希望應(yīng)該是基因編輯與T細(xì)胞治療。 |
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