|
從去年年底到現(xiàn)在，一種基因突變接連產(chǎn)生了數(shù)項研究成果，時時見諸報道，成為基因里的“網(wǎng)紅”，這就是CCR5-△32。CCR5基因表達趨化因子受體，在多種類型的白細胞上都有，比如CD4+ T細胞。為了控制致病病毒和其他微生物，白細胞必須在合適的時間里趕到感染部位，如果做不到時間和空間的正常調(diào)節(jié)，病原體就會占到上風(fēng)，宿主的組織也會受損。而決定白細胞何時、去哪兒“工作”的就是趨化因子——它們是由組織細胞分泌的小細胞因子。一個白細胞到底受哪種趨化因子的驅(qū)使，取決于其表達的G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體，比如CD4+ T細胞上的CCR5，但除了驅(qū)使白細胞工作，CCR5還給細胞吸引來了強大的對手——HIV-1。對于大多數(shù)HIV-1菌株而言，CCR5是這種病毒進入宿主細胞所必須的。當(dāng)然，如果HIV-1感染數(shù)年都未得到治療、獲得性免疫缺陷越來越明顯的時候，HIV-1會轉(zhuǎn)而通過另一種趨化因子受體-CXCR4來感染細胞。 
（HIV-1需要在CD4和CCR5的協(xié)同作用下才能感染T細胞）20世紀(jì)90年代中期，研究人員發(fā)現(xiàn)有些人雖然與多位HIV-1感染者有性接觸，但卻為HIV-1陰性，在這些人的CCR5編碼序列中段發(fā)現(xiàn)了32個核苷酸的缺失。盡管還從未真正檢出過這種突變基因所產(chǎn)生的變體蛋白，但科學(xué)家們預(yù)測其長度僅為正常蛋白的一半，而且，由于在編碼序列中出現(xiàn)了無義密碼子，作為轉(zhuǎn)錄本的mRNA很不穩(wěn)定，要接受無義介導(dǎo)的降解。組織培養(yǎng)顯示：擁有CCR5-△32的細胞在面對HIV-1的挑戰(zhàn)時，不會被其感染。CCR5-△32的攜帶率在北歐人群中高達14%，而且CCR5-△32純合子個體都很健康，似乎CCR5基因的突變并未給人帶來不好的影響，反而讓主人成了不會感染HIV的“精英”。受此啟發(fā)，德國的血液醫(yī)生胡特教授于2007年在世界上第一次將攜帶CCR5-△32純合子的骨髓移植給了一位同時罹患白血病和艾滋病的倒霉蛋，沒想到竟同時將患者的2種疾病都控制住了，這個幸運的病人叫做蒂莫西·雷·布朗。到今天為止十多年過去了，布朗體內(nèi)再也未被檢出過HIV-1病毒血癥。盡管無法確定布朗體內(nèi)的HIV-1是否已經(jīng)被徹底清除，但CCR5-△32純合子骨髓的移植確實讓HIV-1進入了長期緩解。隨后，6例HIV-1感染者、同時也身患惡性腫瘤的病人也嘗試了CCR5-△32干細胞移植，但他們均在移植后1年內(nèi)死亡。其中一例病人在停用抗HIV-1治療后，再次發(fā)生了HIV-1病毒血癥，而且此時的病毒株是親CXCR4的，其實早在移植治療前1個月就從血樣中檢出了該病毒株的前病毒DNA。為什么同樣的治療下，只有布朗成功獲得了功能性治愈？在第一次移植后，布朗的白血病復(fù)發(fā)了，他不得不接受了第二次移植，全身輻照、抗胸腺細胞免疫球蛋白和其他免疫抑制藥物又從頭開始用一遍，并且未能幸免，再次發(fā)生了移植物抗宿主病。是他堪稱“慘烈”的治療過程讓他成了唯一成功的那個人嗎？還是因為他移植前就攜帶了一個CCR5-△32等位基因，是CCR5-△32雜合子？繼“柏林病人”布朗之后，最近又一例HIV-1感染病人獲得了功能性治愈，被稱為“倫敦病人”，盡管他是用異基因骨髓移植來治療霍奇金淋巴瘤，但在移植了CCR5-△32純合子供體的骨髓后，HIV-1也消失了。更令人興奮的是，他只接受了一次移植就成功了，而且沒有經(jīng)過全身輻照、移植前的準(zhǔn)備也沒布朗那么復(fù)雜。他不同于布朗的另一點是：移植前他不攜帶任何CCR5-△32等位基因，這意味著即便不是CCR5-△32雜合子也能獲得功能性治愈。如果不是因為同時罹患惡性腫瘤的話，幾乎沒有HIV-1感染者愿意冒著那么高的死亡風(fēng)險去接受異基因骨髓移植，因為現(xiàn)在的抗HIV-1治療效果已經(jīng)相當(dāng)不錯。然而，倫敦病人的案例告訴我們，也許通過其他治療模式來干擾CCR5也能達到HIV-1的功能性治愈。現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出了靶向CCR5的靶向藥物，但也有人擔(dān)心病人體內(nèi)會出現(xiàn)親CXCR4的病毒株，從而引發(fā)耐藥。然而，目前在多種HIV-1感染實驗?zāi)Ｐ椭羞M行的靶向CCR5的體細胞基因治療都取得了令人滿意的結(jié)果。當(dāng)突變令CCR5失去作用，究竟會帶來怎樣的結(jié)果？這個問題值得深究，而且比以往任何時候都更急迫。PART 4/CCR5突變：死亡風(fēng)險增加20% 2015年，F(xiàn)alcon等發(fā)表在《Journal of General Virology》上的一篇論文顯示：自然發(fā)生的CCR5-△32會令人在感染常見病原體（比如流感病毒）后，出現(xiàn)較差的臨床結(jié)局。2019年，Wei等在線發(fā)表于《Nature Medicine》上的研究從大型人類基因組數(shù)據(jù)庫著手，評估了CCR5-△32的影響，得出的結(jié)果令人驚訝。他們從英國生物銀行（UK Biobank）中獲得了年齡在41歲~76歲間的40萬人的基因型信息，以及他們的死亡注冊信息。通過計算CCR5基因型在該人群中的頻率，研究人員發(fā)現(xiàn)這一年齡段攜帶CCR5-△32純合子的人死亡風(fēng)險增加了20%。
而只攜帶了CCR5-△32一個等位基因的雜合子并未發(fā)現(xiàn)其死亡率受到了影響。Wei等推測：隨著研究隊列中參試者年齡的增長，CCR5-△32純合子死亡率的增加會更加凸顯。Wei等的這項研究只告訴了我們CCR5-△32對英國人的影響，要想知道這種突變對其他民族、種族是否也具有類似的影響，還需要對更多地區(qū)的數(shù)據(jù)庫進行研究。作者無法確定到底是什么原因?qū)е铝薈CR5-△32純合子死亡率的增加，也可能原因之一就包括了2015年Falcon等所發(fā)現(xiàn)的：CCR5-△32純合子罹患致命流感的風(fēng)險增加。因此，有理由這樣說：盡管CCR5-△32純合子不會被HIV-1感染，但在感染流感病毒后卻更難應(yīng)對。這項研究告訴我們的更重要的一點在于：在人類基因組上造出任何一種突變都有相當(dāng)大的風(fēng)險，無論這種突變帶來的益處有多么顯而易見。盡管CD4+T細胞上的CCR5是HIV-1進入細胞所需的“通行證”，貌似讓“通行證”突變、作廢就能阻止HIV-1的侵襲，但CCR5還有其重要的生理功能，比如驅(qū)動T細胞準(zhǔn)時到達感染現(xiàn)場，這也解釋了為什么CCR5-△32純合子一旦感染就會比別人更嚴(yán)重，甚至可能致命。Nature Medicine 2019;25:878-879
|
