2020年伊始，在新型冠狀病毒的陰霾下，HIV治療領(lǐng)域卻接連迎來了兩次“地震”：在接受抗病毒細(xì)胞干細(xì)胞移植治療后，倫敦一位名為Adam Castillejo患者在沒有繼續(xù)進(jìn)行HARRT治療的情況下，體內(nèi)HIV病毒載量已經(jīng)持續(xù)18個(gè)月無法檢出，這意味著他有可能成為繼柏林病人之后的第二個(gè)成功治愈的HIV感染者。
《柳葉刀》對(duì)倫敦病人的報(bào)道
好消息不僅限于此，僅僅2天后，New Scientist雜志又報(bào)道了第三例治愈病例。他們均因?yàn)镠IV誘發(fā)了霍奇金淋巴瘤（HL），又均使用骨髓移植治療HL，而骨髓供體都成功適配到了攜帶CCR5突變的骨髓。
NEWSCIENTIST對(duì)杜塞爾多夫病人的報(bào)道
這最新的兩個(gè)病例被研究人員稱為“倫敦病人”與“杜塞爾多夫病人”。在“自然”雜志上，關(guān)于倫敦病人治療的報(bào)道被謹(jǐn)慎的描述為“尚不成熟”，尚不能將這種方法稱為可治愈的方法，但這是一項(xiàng)重大的進(jìn)展。
1996年前，感染HIV無疑是被判了“死緩”，而現(xiàn)代HARRT用藥方案問世，成功把“死緩”減刑”成“無期徒刑”，雖然不再致死，但終生都需要使用藥物維持治療，在藥物治療過程中，日夜都需要面對(duì)每日服藥時(shí)自我提示的病恥感，部分患者還需要面對(duì)藥物不良反應(yīng)長(zhǎng)期折磨。
如今全球有超過3700萬HIV感染者，其中有2100萬人在進(jìn)行抗病毒治療。HIV依舊是嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題。特別是在發(fā)展中國家，藥物獲得不穩(wěn)定、檢測(cè)能力低下或是檢測(cè)費(fèi)用高昂，而耐藥病毒株的逐步出現(xiàn)，成為了抗HIV感染所面臨的另一個(gè)巨大的威脅。治療藥物更替速度與病毒突變速度成為了一場(chǎng)漫長(zhǎng)的馬拉松的兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)者，或許藥物能夠抑制病毒，但是若不能治愈，體內(nèi)的病毒庫總歸是一個(gè)不致命的“薛定諤的隨機(jī)定時(shí)炸彈”。無數(shù)科研人員前赴后繼，在爭(zhēng)取治愈HIV的路上砥礪前行。無數(shù)次失敗終究消磨了科學(xué)家的耐心。
十年前的首次曙光，無疑是給科研人員注入了一劑強(qiáng)心針，柏林病人——提莫西·雷·布朗，至今，柏林病人的病毒載量仍未出現(xiàn)反彈，他是目前HIV治愈的典型。
1995年，完成大學(xué)預(yù)科正準(zhǔn)備正式步入大學(xué)生活時(shí)，他的一個(gè)性伴在巴塞羅那被確診HIV感染。布朗感到情況不妙，立即進(jìn)行篩查，陽性的結(jié)果給予了這個(gè)尚未完全步入社會(huì)的青年了一擊重?fù)?。在他所在的圈子里，已?jīng)有數(shù)位死于HIV感染。但是幸運(yùn)的是，在他還未發(fā)病時(shí)，雞尾酒療法問世，他也成功獲得了病毒水平抑制。生活終于褪去了死亡的陰霾，步入正軌。
柏林病人莫西·雷·布朗
但是幸運(yùn)卻只是短暫的偶然，命運(yùn)再次跟他開了一個(gè)大大的玩笑。他出現(xiàn)了HIV感染常見癌癥中的一種，霍奇金淋巴瘤。更可怕的是在在化療期間，他出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝功能受損合并腎功能衰竭，在第三次化療中因?yàn)镠IV與化療的雙重影響免疫功能極度低下，出現(xiàn)了敗血癥，病情急劇惡化，當(dāng)時(shí)他的主治醫(yī)師只能“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”展開了對(duì)HIV感染者來說史無前例的一項(xiàng)治療手段——骨髓移植。
在他的主治醫(yī)生展開骨髓移植前了解到，早在1996年，美國洛克菲勒大學(xué)的研究人員就發(fā)現(xiàn)：HIV對(duì)大多數(shù)人易感，但是有少出人似乎對(duì)HIV有著天然的免疫力，即便反復(fù)暴露在HIV危險(xiǎn)之中，也沒有出現(xiàn)感染。他的主治醫(yī)師“腦洞大開”，決定采用這些具有免疫HIV人群的骨髓進(jìn)行配型。幸運(yùn)女神再次照顧了布朗，61號(hào)骨髓捐獻(xiàn)者與布朗配型成功，并且61號(hào)骨髓捐獻(xiàn)者具有先天免疫HIV的能力。
在第一次移植后，布朗的霍奇金淋巴瘤得到緩解，一年后，布朗霍奇金淋巴瘤再次復(fù)發(fā)，胡特爾醫(yī)生給布朗進(jìn)行了第二次骨髓干細(xì)胞移植，供體同樣來自61號(hào)捐獻(xiàn)者。這次，奇跡真的出現(xiàn)了，布朗的淋巴瘤成功治愈，而且在未服藥的情況下體內(nèi)的HIV-RNA也同時(shí)得到了抑制，在長(zhǎng)時(shí)間隨訪后，HIV-RNA依舊無法測(cè)出，布朗重獲新生，成功在HIV的“無期徒刑”與白血病的“死刑”絕境里絕處逢生。
2016年的倫敦，名叫Adam Castillejo的HIV患者也發(fā)生了霍奇金淋巴瘤，且他感染是HIV也是CCR5單一嗜性的毒株，在死亡邊緣，他的醫(yī)生也成功為他尋找到了適配的骨髓?！斑@真的是他最后的生存機(jī)會(huì)，”他的主治醫(yī)師古普塔告訴媒體。
2019年3月9日，《NATURE》對(duì)倫敦病人的報(bào)道
隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，治療措施上“倫敦病人”與“柏林病人”有著明顯的區(qū)別，“倫敦病人”并未進(jìn)行全身放療，使用的化療方案也相對(duì)“柏林病人”更有針對(duì)性和安全性，最大限度減小了放化療的副作用，雖然副作用與“排異反應(yīng)”已經(jīng)明顯降低，且移植進(jìn)行得相對(duì)順利，但依舊還是帶來了不可避免的副作用。病人的“排異反應(yīng)”也較傳統(tǒng)方案減輕很多，即便如此，“倫敦病人”也一度陷入了病危的窘境。
倫敦病人Adam Castillejo
他也是幸運(yùn)的，隨著移植后的逐步恢復(fù)與適應(yīng)，成功存活了下來，在HL治愈的同時(shí)，HIV也得到了進(jìn)一步的抑制。
倫敦病人伴隨骨髓移植后的各項(xiàng)指標(biāo)變化
或許大多數(shù)人都不了解的是，柏林病人、倫敦病人、杜塞爾多夫病人，都屬于IsiStem國際合作項(xiàng)目的研究案例。
IciSte（International Collaboration to guide and investigate the potential for HIV cure by Stem Cell Transplantation）這個(gè)機(jī)構(gòu)由艾滋病研究基金（Foundation for AIDS Research ，amfAR ）所資助成立，該小組由在異基因SCT程序方面有經(jīng)驗(yàn)的血液學(xué)專家、傳染病專家、病毒學(xué)家和在HIV-1病毒庫和治療領(lǐng)域的專家組成。
IciSte項(xiàng)目官網(wǎng)
IciSte前瞻性地研究患有HIV-1感染的異基因SCT患者，收集移植前后各種樣本潛在惡性腫瘤、化療、移植程序、供體選擇、HIV靶點(diǎn)嗜性、CART以及病毒學(xué)和免疫學(xué)特征完整信息。
他們建立了2.2萬多攜帶CCR5Δ32突變的骨髓供體信息。IciStem希望通過研究攜帶CCR5突變的骨髓移植來治療血癌患者，并尋找治愈HIV的良方。
IciSte的骨髓移植項(xiàng)目至今已有39位患者參與，除了柏林病人、倫敦病人、杜塞爾多夫病人的3個(gè)案例外，還有2位患者已經(jīng)接受移植，但是暫未停止抗病毒藥物治療，后續(xù)結(jié)果有待進(jìn)一步的觀察。
這樣的治療方案可能是治愈HIV的一種途徑，但是目前而言并不是適合所有病人。手術(shù)費(fèi)用昂貴、手術(shù)過程復(fù)雜、治療中風(fēng)險(xiǎn)巨大。且要實(shí)現(xiàn)抑制HIV ， 還需要找到具有 CCR5 突變且能匹配的骨髓，在白血病治療中，找到適配的骨髓本身就不是一件容易的事，何況還需要具備CCR5這種小概率突變的骨髓，若能成功適配，且自身還需要感染的是特定的毒株，真可謂是“天選之子”。
國際艾滋病協(xié)會(huì)主席安頓·波茲尼亞克表示?！?strong style="word-wrap: break-word !important;">雖然該方法不是一個(gè)可行的大規(guī)模的治愈策略，但這個(gè)方法重要性依舊不可忽視，在未來，我們有望根據(jù)此類案例，衍生出一個(gè)安全、低成本和易執(zhí)行的的基于基因技術(shù)或抗體技術(shù)的治療策略。”
在這三例治愈案例中，CCR5這一基因突變顯得尤為顯眼。
CCR 5基因近幾年一直倍受全球抗艾前沿領(lǐng)域的關(guān)注。中國科學(xué)家的賀某也曾試圖編輯人類胚胎以制造同樣的基因缺失。這項(xiàng)違背人倫的試驗(yàn)失敗了并沒有成功地在雙胞胎女孩身上造成期望的CCR5基因缺失，過早和魯莽的繞過倫理審查直接在人體使用未經(jīng)證實(shí)的技術(shù)在醫(yī)學(xué)上沒有意義也沒有必要，因?yàn)橛性S多其他更有效的方法可以預(yù)防HIV感染。
目前IciSte團(tuán)隊(duì)正在探索新的HIV治愈方案，目前在基因治療與自體T細(xì)胞編輯回輸領(lǐng)域走在了全球的前沿。
不過好消息是有限的，值得注意的是這些成功治愈患者只感染了單一的CCR5嗜性的HIV毒株，這才這才使得移植療法成功起效。在全球范圍內(nèi)，只有不到一半的HIV攜帶者符合這種情況。還有很多種HIV毒株可以通過識(shí)別CD4+T細(xì)胞表面的另一個(gè)受體CXCR4蛋白實(shí)現(xiàn)感染，則會(huì)導(dǎo)致該療法失敗，而且CXCR4嗜性毒株在中國分布相當(dāng)廣泛，這也是為何我國大部分感染者若未經(jīng)抗病毒治療從感染到發(fā)病時(shí)間將會(huì)相對(duì)國外短很多，平均僅5年左右。
在過去十年里，科研人員努力復(fù)制“柏林病人”的病例，但在這10年里，大部分情況一直在失敗，這種移植方案實(shí)現(xiàn)的可能性太小又太危險(xiǎn)，只有在有臨床必須的情況下才會(huì)嘗試，如癌癥，同樣是因?yàn)镠ARRT在治療HIV感染方面取得了成功，也沒有醫(yī)生會(huì)主動(dòng)將患者從安全推向危境之中。另外，配型困難也是一道難以逾越的天塹。且在這十年間陸續(xù)有幾數(shù)例HIV合并霍奇金淋巴瘤患者接受了類似治療，不過他們就沒有這么幸運(yùn)了，最終再與這世界無緣。
骨髓移植的療法與現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)的HARRT方案相比，即沒有安全性，又沒有普適性，同時(shí)具有嚴(yán)重的副作用，這種方案成功病例有限，可謂是孤例。短時(shí)間內(nèi)，想通過類似的手段實(shí)現(xiàn)大規(guī)模治愈HIV幾乎是不可能，更不可能成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。
希望總歸是有的，但是對(duì)大部分中國HIV感染者來說，即便CAR-T編輯CCR5方案安全性得以解決，或許可以緩解HIV感染的進(jìn)展，但是卻難以治愈大部分感染CXCR4嗜性毒株的患者。
天花從有記載到消滅用了3000年，梅毒從發(fā)現(xiàn)到治愈用了超過500年，丙肝從發(fā)現(xiàn)到治愈用了25年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“技術(shù)爆炸”在短短100年間，已經(jīng)攻克了無數(shù)絕癥。
有句話說得好，“21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)?！?/span>
好好吃藥，好好活下去，靜待科研人員的努力。
希望總是要有的，不是嗎？
