3月11日，百時美施貴寶宣布FDA批準(zhǔn)Opdivo（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）用于治療既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。

FDA此項加速批準(zhǔn)主要基于I/II期CheckMate -040研究的客觀應(yīng)答率（ORR）和應(yīng)答持續(xù)時間（DoR）數(shù)據(jù)。CheckMate -040研究是一項開放標(biāo)簽、單臂試驗，納入了索拉非尼不耐受或者治療后進(jìn)展的肝細(xì)胞癌患者（不區(qū)分PD-L1表達(dá)水平），給予Opdivo + Yervoy治療，每3周1次為1個療程。共49例患者完成4個療程Opdivo + Yervoy治療，之后給予每2周1次Opdivo 240 mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。主要療法終點是ORR和DoR。

結(jié)果顯示，在最短隨訪時間28周的治療之后，ORR為33%（16/49），完全應(yīng)答8%（4/49），部分應(yīng)答24%（12/49）。DoR為4.6~30.5+個月，DoR達(dá)到6個月以上的患者比例為88%，12個月以上的比例為56%，24個月以上者為31%。

安全性方面，Opdivo + Yervoy治療的嚴(yán)重不良事件總體發(fā)生率為59%。發(fā)生率高于4%的嚴(yán)重不良事件包括發(fā)熱、腹泄、貧血、AST升高、腎上腺功能減退、腹腔積水、食管靜脈曲張出血、低鈉血癥、肺炎等。高于20%的最常見的不良事件包括皮疹 (53%), 瘙癢 (53%), 骨骼肌痛 (41%), 腹瀉 (39%),咳嗽 (37%), 食欲減退 (35%), 疲勞 (27%), 發(fā)熱 (27%), 腹痛(22%), headache (22%), 惡心 (20%), 頭暈 (20%), 甲狀腺功能減退 (20%), 體重減輕 (20%)。

Opdivo 和Yervoy是針對兩個不同免疫檢查點PD-1和CTLA-4的抑制劑。CTLA-4位于T細(xì)胞表面，當(dāng)T細(xì)胞被過度活化時，CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合抗原提呈細(xì)胞的B7，使得T細(xì)胞活躍程度降低，無法殺傷癌細(xì)胞；同時，T細(xì)胞過于活化時，會產(chǎn)生PD-1，PD-1與癌細(xì)胞的PD-L1結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活躍，使癌細(xì)胞得以繁榮生長。CTLA-4與PD-1抗體，一個給予抗原提呈細(xì)胞信號以激活T細(xì)胞，一個避免T細(xì)胞與癌細(xì)胞過度接觸以不受癌細(xì)胞蒙蔽，從而達(dá)到對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。聯(lián)合使用PD-1和CTLA-4抑制劑具有機(jī)制上的協(xié)同互補(bǔ)作用，Opdivo + Yervoy是FDA目前批準(zhǔn)的唯一一個雙重免疫療法。

此前，Opdivo和Keytruda在2017年和2018年先后獲批單藥二線治療接受過索拉非尼的肝細(xì)胞癌患者。恒瑞卡瑞利珠單抗則在今年的3月4日剛剛獲批二線治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者。羅氏則在1月28日宣布完成向FDA提交Tecentriq（阿替利珠單抗）+Avastin（貝伐珠單抗）用于未接受過系統(tǒng)治療的不可手術(shù)切除肝細(xì)胞癌的補(bǔ)充生物制品許可申請（sBLA）。

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