【原】制藥方略之三十六計-反客為主

小藥說藥 2021-08-04

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【古文出處】

“乘隙插足，扼其主機(jī)，漸之進(jìn)也?！?《三十六計》

【譯文】

如果有了間隙，就要馬上趁機(jī)掌握敵人的首腦或要害，巧妙而順序的漸進(jìn)最為重要。

代表藥物：Nivolumab（Opdivo）

過去幾十年來，癌癥的免疫療法取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，"免疫檢查點(diǎn)"這一概念成為癌癥治療領(lǐng)域最火熱的名詞，并且在臨床上產(chǎn)生了巨大的現(xiàn)實(shí)意義。

那什么是免疫檢查點(diǎn)呢？我們知道，免疫細(xì)胞是我們?nèi)梭w中最強(qiáng)大的守護(hù)力量，不管是外來的細(xì)菌、病毒，還是自身產(chǎn)生的衰老、凋亡和變異的細(xì)胞，免疫細(xì)胞都可以將其殺死，T細(xì)胞就是其中的中堅力量。靜息狀態(tài)下，T細(xì)胞并不具備殺傷能力，它是接受到抗原呈遞細(xì)胞（APC細(xì)胞）傳遞給它的外來抗原的信號后才激活，具備殺傷能力。但是在這個過程中，T細(xì)胞也有可能被過度激活，對正常細(xì)胞造成傷害。為了避免這種情況，T細(xì)胞身上自帶免疫檢查點(diǎn)分子，它們的功能就是抑制T細(xì)胞活化及其殺傷功能。

癌癥細(xì)胞非常狡猾，它們正是利用免疫檢查點(diǎn)而逃過了T細(xì)胞的殺傷。PD-1（程序性死亡受體1）是表達(dá)在T細(xì)胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，為CD28超家族成員。PD-1有兩個配體，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。PD-L1比PD-L2表達(dá)更為廣譜，主要在造血和非造血細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等）中，由促炎癥細(xì)胞因子（proinflammtory cytokine，包括I型和II型Interferon， TNFα以及VEGF）誘導(dǎo)表達(dá)。在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2。這兩個配體與PD-1的結(jié)合會導(dǎo)致PD-1的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，從而減少TCR信號通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信號以及T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的生成。

人們針對腫瘤細(xì)胞利用免疫檢查點(diǎn)逃避T細(xì)胞攻擊的機(jī)理，設(shè)計出了免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，使T細(xì)胞恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。其中最早獲得批準(zhǔn)上市的此類藥物就是Nivolumab（納武利尤單抗），它是一種用于治療癌癥的完全人源化抗PD-1單克隆抗體。該藥由Medarex和小野制藥共同開發(fā)，百時美施貴寶于2009年收購了Medarex和小野制藥并獲得該藥專利。該藥為第一個被納入世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中的PD-1抑制劑。

Nivolumab于2014年7月獲得日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療無法切除的黑色素瘤，這是PD-1抑制劑在全球首次獲得批準(zhǔn)用于臨床，隨后該藥于2014年12月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。2015年4月，歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會建議批準(zhǔn)Nivolumab用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2015年3月，美國FDA批準(zhǔn)該藥用于治療肺鱗狀細(xì)胞癌。2015年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥作為腎細(xì)胞癌的二線治療藥物。2016年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥用于治療骨髓移植或應(yīng)用Brentuximab后復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤患者。2017年12月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的輔助治療。2018年4月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥聯(lián)合伊匹單抗用于伴有中風(fēng)的低風(fēng)險晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療。2018年6月15日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)該藥用于治療黑色素瘤，這是中國首次批準(zhǔn)PD-1抑制劑用于臨床。