7月16日，Seattle Genetics/Astellas聯(lián)合宣布向FDA提交在研抗體偶聯(lián)藥物enfortumab vedotin的上市申請(qǐng)（BLA），用于接受過(guò)PD-1/L1抑制劑和鉑類(lèi)藥物化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

Enfortumab vedotin憑借I期EV-101研究的結(jié)果在該適應(yīng)癥上獲得過(guò)FDA授予的“突破性藥物”資格，Seattle Genetics/Astellas此次是以關(guān)鍵II期EV-201研究中的首個(gè)隊(duì)列患者臨床數(shù)據(jù)尋求FDA加速批準(zhǔn)。另外，一項(xiàng)III期EV-301研究正在進(jìn)行中，以支持Enfortumab vedotin的全球注冊(cè)。

在今年6月的ASCO大會(huì)上，Enfortumab vedotin的EV-201研究結(jié)果作為重磅摘要發(fā)布，吸引了眾多關(guān)注。125例接受過(guò)PD-1/L1和鉑類(lèi)藥物化療的尿路上皮癌患者給予Enfortumab vedotin治療，經(jīng)確證的ORR為44%，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間7.6個(gè)月，分別到達(dá)了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。中位OS為11.7個(gè)月，中位PFS為5.8個(gè)月。

大多數(shù)患者是在接受第一個(gè)周期Enfortumab vedotin治療后即產(chǎn)生應(yīng)答，而且應(yīng)答水平與患者之前的治療方案無(wú)關(guān)：既往接受過(guò)三線(xiàn)以上治療患者的ORR為41%（26/63），對(duì)PD1-1/PD-L1無(wú)響應(yīng)患者的ORR為41%（41/100），肝轉(zhuǎn)移患者ORR為38%（19/50）。

最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件包括疲勞（50%）、脫發(fā)（49%）、紅疹（48%）、食欲減退（44%）、味覺(jué)障礙（40%）、周?chē)窠?jīng)病變（50%）。最常見(jiàn)3級(jí)以上嚴(yán)重不良事件包括中性白細(xì)胞增多（8%）、貧血（7%）、疲勞（6%）

尿路上皮癌是最常見(jiàn)的膀胱癌類(lèi)型，占到全部膀胱癌患者的大約90%。2018年，全球大約有54.9萬(wàn)例新確診的膀胱癌患者，死亡病例大約20萬(wàn)例。中國(guó)新發(fā)病例數(shù)8.2萬(wàn)例，死亡3.8萬(wàn)例。

對(duì)于不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，一線(xiàn)治療多為含鉑藥物的化療，但是隨著鉑敏感性的下降，會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展，這個(gè)時(shí)候二線(xiàn)治療選擇就極其有限，即便是新獲批的幾款可以二線(xiàn)治療尿路上皮癌的PD-1/L1藥物，ORR也只有20%左右。

今年4月12日，楊森公司Balversa（erdafitinib）被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療含鉑療法化療后疾病進(jìn)展的FGFR3或FGFR2突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌。Erdafitinib是一種泛-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）酪氨酸激酶抑制劑，在II期BLC2001研究中的ORR為40%，成為FDA批準(zhǔn)的首款針對(duì)轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向療法。

不過(guò)復(fù)發(fā)晚期尿路上皮癌患者中FGFR突變只占20%左右，因此當(dāng)尿路上皮癌患者一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，長(zhǎng)期都處于無(wú)藥可治的境地，從而嚴(yán)重影響患者生存期。

Enfortumab vedotin是采用Seattle Genetics專(zhuān)有的連接子技術(shù)將靶向Nectin-4 的單克隆抗體enfortumab與微管阻斷劑類(lèi)細(xì)胞毒素MMAE連接而成的ADC藥物。

Nectin-4是一種粘附分子，在包括尿路上皮癌（UC）在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中高度表達(dá)。目前全球針對(duì)該靶點(diǎn)的在研新藥非常少，并且也僅有Enfortumab vedotin開(kāi)發(fā)到了后期階段。

另外一款在膀胱癌領(lǐng)域大放異彩的在研藥物也是一款A(yù)DC，即來(lái)自來(lái)自中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)榮昌生物的RC48。RC48針對(duì)的靶點(diǎn)是Her2，在ASCO2019大會(huì)上，RC48在43例二線(xiàn)及多線(xiàn)尿路上皮癌受試者中確證后的客觀緩解率（cORR）高達(dá)51.2%，疾病控制率（DCR）高達(dá)90.7%。

由于膀胱癌二線(xiàn)療法極度稀缺，PD-1/L1藥物的治療效果也比較有限，ADC藥物以其獨(dú)特的作用機(jī)制為這類(lèi)患者提供了治療新選擇。期待這類(lèi)藥物能夠早日上市。