維生素D可由皮膚被陽光照射產(chǎn)生，有助于維持體內(nèi)的鈣水平，從而使骨骼、牙齒和肌肉保持健康。

先前，一些實驗室研究已證明，維生素D具有抗癌特性，如觸發(fā)程序性細胞死亡、抑制癌細胞生長和降低轉(zhuǎn)移潛能。此外，也有前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血液中較高的維生素D水平與患結(jié)直腸癌的風(fēng)險降低有關(guān)[1]。

論文一：一個好消息

圖片來源：JAMA

4月9日，頂級醫(yī)學(xué)期刊JAMA[2]發(fā)表了一項重要發(fā)現(xiàn)：一項小規(guī)模臨床試驗的結(jié)果表明，化療時補充高劑量的維生素D可能會延緩轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的進展，從而使患者受益。

為了調(diào)查補充維生素D是否能改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，美國Dana-Farber癌癥研究所的Kimmie Ng博士領(lǐng)導(dǎo)的團隊開展了一項名為SUNSHINE的隨機、雙盲II期臨床試驗（NCT01516216）。該試驗在美國的11個中心招募患者，最終將139例先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（平均年齡56歲，43%為女性）隨機分配到兩個組。

高劑量維生素D組的患者(n=69)最初的14天每天服用8000國際單位（internationalunits，IU）的維生素D，之后每天服用4000 IU的維生素D；低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量維生素D組的患者(n=70)在所有治療周期中每天服用400 IU的維生素D。試驗期間，所有患者被要求不額外服用任何其它維生素D或鈣補充劑。兩組患者在服用維生素D的同時均接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案：mFOLFOX6+阿瓦斯汀（每2周進行一次）。

該試驗的主要終點是無進展生存期(PFS)，次要終點是腫瘤客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）以及血漿25(OH)D水平的變化（25(OH)D，即25-hydroxyvitamin D，是血液中維生素D的主要形式）。中位隨訪達22.9個月。

試驗結(jié)果顯示，高劑量維生素D組的中位PFS為13.0個月，而低劑量組的這一數(shù)據(jù)為11.0個月。此外，高劑量維生素D組的患者在隨訪期間疾病進展或死亡的可能性降低了36%。

圖片來源：JAMA

兩組的腫瘤ORR（8% vs 63%）和OS（都是24.3個月）無顯著差異。

高劑量維生素D組的基線中位25(OH)D水平為16.1 ng/mL，低劑量組的這一數(shù)據(jù)為18.7 ng/mL。治療后初次測量時，兩組的中位25(OH)D水平分別為32.0和18.7 ng/mL；第二次測量時分別為35.2和18.5 ng/mL；停藥時分別為34.8和18.7 ng/mL。這表明，試驗過程中，低劑量組患者的維生素D水平?jīng)]有明顯變化，而高劑量組患者的維生素D水平很快達到充足狀態(tài)，并維持在這一水平。

安全性方面，兩組最常見的3級及以上不良事件為中性粒細胞減少（35% vs 31%）和高血壓（13% vs 16%）。

此外，試驗結(jié)果還顯示，高劑量維生素D對肥胖患者和腫瘤攜帶KRAS突變的患者的益處似乎更小。這表明，對某些亞群的患者來說，也許需要更高劑量的維生素D來發(fā)揮抗腫瘤活性。

Kimmie Ng博士（圖片來源：Dana-FarberCancer Institute）

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的Ng博士說：“據(jù)我們所知，這是首個已完成的聯(lián)合維生素D補充劑治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機臨床試驗。這項研究及其結(jié)果非常重要，因為它鑒定出了一種成本效益高、安全、易于獲得的藥物，該藥可作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的潛在新治療手段。這不管是對患者還是社會，都將可能產(chǎn)生巨大而廣泛的影響。”

SUNSHINE試驗令人鼓舞的結(jié)果促使科學(xué)家們將在更大規(guī)模的臨床試驗中評估維生素D補充對治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的潛在益處。該大型試驗將在今年晚些時候在美國的數(shù)百個中心展開。需要強調(diào)的是，目前來說，除非入組臨床試驗，否則患者不應(yīng)自主服用高劑量維生素D。

論文二：一個壞消息

圖片來源：JAMA

在Ng博士等的研究成果發(fā)表的同一天，一個日本科學(xué)家小組在另一篇JAMA論文[3]中報道了補充維生素D對消化道腫瘤患者無復(fù)發(fā)生存的影響。

一項名為AMATERASU的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（UMIN000001977）于2010年1月開始招募患者，隨訪于2018年2月結(jié)束，旨在調(diào)查術(shù)后補充維生素D3能否改善消化道腫瘤患者的生存。

試驗共招募了417例I到III期消化道癌癥患者（平均年齡66歲；食道癌占10%，胃癌占42%，結(jié)直腸癌占48%）?；颊弑浑S機分配服用口服維生素D補充膠囊（2000 IU/d；n=251）或安慰劑(n=166)。試驗的主要終點是無復(fù)發(fā)生存率，次要終點是總生存率。試驗還根據(jù)基線血清25(OH)D水平將患者分成了3個亞組：1）＜20 ng/mL；2)20-40 ng/mL；3）＞40 ng/mL.

圖片來源：JAMA

99.8%患者的隨訪超過中位3.5年，最長隨訪時間為7.6年。隨訪期間，維生素D組有20%的患者病情復(fù)發(fā)或死亡；安慰劑組的這一數(shù)據(jù)為26%。兩組的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為77%和69%（差異無統(tǒng)計學(xué)意義），5年總生存率分別為82%和81%。在基線血清25(OH)D水平為20-40 ng/mL的亞組中，兩組的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為85%和71%。

圖片來源：JAMA

安全性方面，維生素D組有3例患者發(fā)生骨折，安慰劑組的這一數(shù)據(jù)為5例；維生素D組有2例患者患尿結(jié)石，安慰劑組的這一數(shù)據(jù)為0例。

這些數(shù)據(jù)表明，在消化道癌癥患者中，與安慰劑相比，補充維生素D并沒有顯著提高5年無復(fù)發(fā)生存率。

討論：維生素D能抗癌嗎？

圖片來源：JAMA

針對以上2個臨床試驗的結(jié)果，JAMA雜志發(fā)表了一篇題為“Vitamin D as Cancer Therapy?”的評論文章。

文章指出，近年來，人們對補充維生素D來抗癌很感興趣。盡管觀察性研究結(jié)果積極，但NEJM雜志于2015年和2019年公布的兩項臨床試驗的結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)補充維生素D具有化學(xué)預(yù)防作用。具體來說，名為VITAL的試驗（涉及25,871位參與者）結(jié)果顯示，中位隨訪5.3年，每天補充2000 IU維生素D并不能降低患所有癌癥或結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險[4]。另一項試驗顯示，連續(xù)3-5年每天補充2000 IU維生素D并不能降低腺瘤復(fù)發(fā)，但該試驗中維生素D的劑量可能過低[5]。不過，也有證據(jù)表明, 高水平維生素D與住院治療的一系列非腫瘤性疾病和癌癥患者的死亡率和發(fā)病率顯著降低有關(guān)。

文章認為，就SUNSHINE和AMATERASU這兩項試驗的結(jié)果而言，可能反映了補充維生素D具有特定的抗腫瘤作用，如能延緩疾病進展，但不能改善復(fù)發(fā)。未來，仍需要更多的驗證性試驗來評估這些初步發(fā)現(xiàn)，以及解釋這些發(fā)現(xiàn)背后的機制。