CK：某些綜合征是一大類復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，在機(jī)制上常常有相聯(lián)系的地方，比如本文中的甲狀腺激素敏感性受損綜合征，實(shí)際是一組甲狀腺激素代謝和作用缺陷的疾病，缺陷可能發(fā)生在甲狀腺激素代謝和作用的任一環(huán)節(jié)，只有了解這些機(jī)制，才可能相對(duì)迅速的鑒別，甚至在綜合征的框架下發(fā)現(xiàn)新的致病基因。

內(nèi)分泌疾病基因診斷 l 2020

甲狀腺激素敏感性受損綜合征

Syndromes of Impaired Sensitivity to 

Thyroid Hormone（ISTH）

陳康 整理

概述和生理機(jī)制

甲狀腺激素的合成和釋放受到反饋調(diào)節(jié)：

• 下丘腦（TRH）

• 垂體（TSH）。

臨床醫(yī)生診斷甲狀腺疾病通常根據(jù)：

• 血清T3：L-3，3’，5-三碘甲狀腺原氨酸；

• 血清T4：L-3，3’，5，5’-四碘甲狀腺原氨酸；

• 血清促甲狀腺激素（TSH）

甲狀腺功能減退患者血清THs低，TSH血清濃度高。導(dǎo)致甲狀腺激素生成減少原因通常為：

• 腺體破壞(如自身免疫性甲狀腺疾病)

• 甲狀腺激素生物合成受損(如組織缺陷)的結(jié)果。

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)通常在T4和T3高而促甲狀腺激素低時(shí)診斷。原因多為：

• 自身免疫性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)

• 甲狀腺自主分泌腺瘤。

以下情況需要考慮更多的原因（如甲狀腺激素敏感性受損）來進(jìn)行鑒別：

• 當(dāng)TH和TSH血清濃度之間的反比關(guān)系喪失；

• 當(dāng)T4和T3水平明顯不一致，例如TH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷中的高T3和低T4，或者甲狀腺激素代謝缺陷中的低T3和高T4。

• 需要注意的是，甲功能存在暫時(shí)性的輕度擾動(dòng)（如亞急性甲狀腺炎或某些藥物短暫影響）時(shí)，由于TSH和TH變化并不同步，TSH變化常出現(xiàn)滯后現(xiàn)象，因此甲功結(jié)果可能出現(xiàn)各種比例關(guān)系，會(huì)導(dǎo)致過渡診治，這種情況在臨床上并不少見，據(jù)此建議上述情況如為輕度異常，可數(shù)周內(nèi)復(fù)查觀察再?zèng)Q定下一步診治。
  

如患者為持續(xù)性異常，臨床診斷通常可以從臨床觀察推斷，并通過適當(dāng)?shù)幕驒z測確認(rèn)。正確診斷是合理治療的前提，可以避免不恰當(dāng)?shù)募谞钕傧诨蚣に靥娲?/p>

沒有直接參與反饋的細(xì)胞對(duì)于TH的需求并不能影響前述中央調(diào)節(jié)系統(tǒng)；而局部TH需求則通過其他機(jī)制調(diào)整。比如：

• 活性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體控制TH進(jìn)入細(xì)胞：該系統(tǒng)是通過活性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體控制甲狀腺激素進(jìn)入細(xì)胞（圖1a）。

• 脫碘酶濃度改變甲狀腺激素代謝：該系統(tǒng)改變不同類型細(xì)胞中的脫碘酶濃度，進(jìn)而改變局部甲狀腺激素類型和濃度；可通過去除外環(huán)碘(5’-脫碘)激活前體T4形成T3，或者通過內(nèi)環(huán)(5-去碘)滅活T4和T3分別形成L-3，3’，5’-三碘甲狀腺原氨酸或反向T3 (rT3)和L-3，3’-二碘甲狀腺原氨酸(T2)(圖1b)。改變不同類型細(xì)胞的脫碘酶濃度調(diào)節(jié)局部激素供應(yīng)

圖1 TH轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和對(duì)基因組作用的調(diào)節(jié)

（a）甲狀腺激素通過甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT8轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中。（b）TH細(xì)胞內(nèi)代謝，調(diào)節(jié)TH生物活性。（c）甲狀腺激素的基因組作用。有關(guān)詳細(xì)信息，請(qǐng)參見文本。

TRH：促甲狀腺激素釋放激素；

TSH：促甲狀腺激素(促甲狀腺素)；

T4：3，3’，5，5’-四碘甲狀腺原氨酸(甲狀腺素)；

T3：3，3’，5-三碘甲狀腺原氨酸；

rT3：3，3’，5’-三碘甲狀腺原氨酸(反T3)；

T2：3，3’-二碘甲狀腺原氨酸；

5’D：通過從碘甲腺原氨酸的5’位置除去碘來脫碘；

5D：5-脫碘；

T2：3，3’-二碘甲狀腺原氨酸；

TR：甲狀腺激素受體；

RXR：類視黃醇受體；

CBP/P300：cAMP結(jié)合蛋白/通用轉(zhuǎn)錄銜接子；

TFIIA和TFIIB：轉(zhuǎn)錄中間因子IIA和IIB；

TBP：TATA結(jié)合蛋白；

TAF：TBP相關(guān)因子。

最后，TH受體（TRs）的存在和豐度可決定TH（甲狀腺激素）作用的反應(yīng)類型和程度。這一作用發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。在細(xì)胞核中被稱為基因組效應(yīng)，已進(jìn)行更為廣泛的研究(圖1c)。TRs作為與基因DNA相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

對(duì)甲狀腺激素敏感性受損綜合征（The syndromes of impaired sensitivity to TH）包括一組血清TSH和TH明顯不一致的情況，和/或組織和細(xì)胞水平激素作用明顯不一致的疾病。如：

• 甲狀腺激素抵抗(RTH，Resistance to thyroid hormone)，1967年發(fā)現(xiàn)，是終末器官對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)性降低的綜合征。隨著對(duì)甲狀腺激素受體β(THRB)基因突變的認(rèn)識(shí)，術(shù)語RTH成為甲狀腺激素受體（TR）缺陷同義詞。

• 激素正常分泌但改變生物學(xué)活性的缺陷：通過改變細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝、降低甲狀腺激素有效作用的遺傳缺陷，近期被發(fā)現(xiàn)，這擴(kuò)大了甲狀腺激素抵抗的定義，使其涵蓋激素正常分泌但改變生物學(xué)活性的缺陷情況。

• 通常建議將縮寫RTH的使用僅限于活性TH，即T3在細(xì)胞內(nèi)作用降低引起的綜合癥。TH敏感性受損（ISTH，Impaired sensitivity to TH）用于廣義地描述TH有效性改變（J Clin Endocrinol Metab 2014;99:768–770.）。雖然臨床醫(yī)生在面對(duì)甲狀腺功能檢查結(jié)果中TH和TSH水平不相符時(shí)，會(huì)考慮到缺陷，而每種缺陷都有其自身異常檢查現(xiàn)象和不同臨床表現(xiàn)幫助鑒別。

甲狀腺激素敏感性受損綜合征

描述和缺陷分類推定

根據(jù)機(jī)制，目前相對(duì)明確的分類包括：

• 甲狀腺激素細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷（THCTD或THCMTD）

• 甲狀腺激素代謝缺陷（THMD）

• 甲狀腺激素作用(受體)缺陷(廣義RTH)

  RTH(狹義RTH，見圖2)
      TRbeta基因缺陷（RTH-β）
      病因不明TRH（非TR-RTH）

  TRalpha基因缺陷（RTH-α）

甲狀腺激素的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷

THCTD，Thyroid Hormone Cell Transport Defect

也有文獻(xiàn)稱為THCMTD（TH細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷）細(xì)胞膜激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的突變可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)激素積累的改變(圖1a)。這些分子屬于溶質(zhì)載體、有機(jī)陰離子、氨基酸和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(MCT)的不同家族。缺陷基因可能無法合成蛋白質(zhì)，形成的分子無法到達(dá)細(xì)胞膜，或者其運(yùn)輸激素的能力有缺陷。在所有這些情況下，依賴于特定激素轉(zhuǎn)運(yùn)體的細(xì)胞中激素缺乏或不足。其中一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT8的缺陷，表現(xiàn)血清T3濃度升高，T4和rT3水平降低，伴有嚴(yán)重的精神運(yùn)動(dòng)障礙（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20(5):434–40.）。

甲狀腺激素代謝缺陷

THMD ，Thyroid Hormone Metabolism Defect

T4是甲狀腺分泌的主要產(chǎn)物，屬于前激素，需要通過轉(zhuǎn)化為T3激活(圖1b)。這種酶促反應(yīng)中所涉及任何因素的缺陷都會(huì)導(dǎo)致T3產(chǎn)生減少，從而降低對(duì)激素的敏感性。缺陷可能包括各種脫碘酶合成或降解的異常。最近發(fā)現(xiàn)一個(gè)這樣的缺陷是降低硒蛋白（selenoproteins）合成，硒蛋白是脫碘酶所屬的蛋白質(zhì)家族?；颊弑憩F(xiàn)為血清T3低，T4和rT3濃度高。

激素向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移異常

推測可能存在的缺陷，但尚無報(bào)告

最主要和研究最充分的甲狀腺激素效應(yīng)，首先需要將甲狀腺激素轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，在細(xì)胞核中與TR相互作用(圖1c)。推測甲狀腺激素和/或其受體向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移缺陷預(yù)計(jì)會(huì)在基因組水平降低激素作用。目前尚無此類缺陷的報(bào)告或描述。

甲狀腺激素受體缺陷導(dǎo)致RTH

細(xì)胞核是TH的基因組作用場所，該作用是通過TRs介導(dǎo)的(圖1c)。突變TR蛋白與同源配體、或蛋白輔因子、或可能DNA的結(jié)合能力降低。兩種THR基因α和β中，都發(fā)現(xiàn)有突變。

• 甲狀腺激素受體beta（thyroid hormone receptor beta ，THRB）基因突變患者的RTHb表現(xiàn)為血清三種碘甲狀腺原氨酸持續(xù)升高，以及促甲狀腺激素不被抑制。臨床表現(xiàn)通常輕微，可能提示甲狀腺機(jī)能減退和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。

• THRA基因突變者在血清甲狀腺檢測中常僅有細(xì)微異常，因?yàn)門Ra在甲狀腺激素合成和分泌的反饋調(diào)節(jié)中起次要作用。主要特征為身材矮小、便秘和智力障礙，反映出依賴于TRa的器官。

異常輔因子或干擾物質(zhì)

核激素受體通過形成一個(gè)復(fù)合物來發(fā)揮激素介導(dǎo)活性，該復(fù)合物包括輔助和調(diào)節(jié)蛋白以及配體(圖1c)。通常穩(wěn)定激素受體復(fù)合物的輔因子、或抑制或激活功能的輔因子中的假定缺陷可能是激素敏感性降低的原因。沒有THRB基因突變，但表現(xiàn)出與存在突變時(shí)無法區(qū)分的表型患者，被認(rèn)為屬于這一類異常。

“非基因組機(jī)制”異常

尚未完全認(rèn)識(shí)

最近的研究已經(jīng)證實(shí)TH也可以通過非基因組機(jī)制在細(xì)胞質(zhì)水平上發(fā)揮作用。預(yù)期這種活性的障礙將導(dǎo)致尚未認(rèn)識(shí)到的疾病狀態(tài)。

甲狀腺激素敏感性受損綜合征中

甲狀腺功能異常的比較

圖2 甲狀腺激素敏感性受損綜合征中

甲狀腺功能異常的比較

詳細(xì)內(nèi)容建議參考：

1. Refetoff S, Bassett JHD, et al. Classification and proposed nomenclature for inherited defects of thyroid hormone action, cell transport, and metabolism. Thyroid 2014; 24:407.

2. Refetoff S, Bassett JHD, et al. Classification and proposed nomenclature for inherited defects of thyroid hormone action, cell transport, and metabolism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:768.

3. Refetoff S, Bassett JHD, et al. Classification and proposed nomenclature for inherited defects of thyroid hormone action, cell transport, and metabolism. Eur Thyroid J 2014; 3:7.

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