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韓剛 吉林大學(xué)第二醫(yī)院 我們?cè)谂R床工作中常常會(huì)發(fā)現(xiàn)原本無(wú)甲狀腺原發(fā)疾病和其他神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者會(huì)在發(fā)生外科疾病或?qū)嵤┩饪剖中g(shù)后出現(xiàn)甲狀腺激素水平的變化，常見的典型變化特點(diǎn)是三碘甲狀腺原氨酸（T3）及游離T3水平下降，伴有或不伴有四碘甲狀腺原氨酸（T4）水平的下降，而同時(shí)促甲狀腺激素（TSH）的水平并不升高或反而也下降。這種甲狀腺激素水平的變化最早于1973年由Reichlin等【1】首先報(bào)道，最初命名為低T3綜合征。1975年，紐約愛因斯坦醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌研究室的Bermudez等【2】發(fā)現(xiàn)，在34例無(wú)甲狀腺疾病的住院患者中有24例（70.6%）患者血清中T3水平下降，符合前面所講的低T3綜合征的典型表現(xiàn)。因其不符合機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)時(shí)以交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺分泌增多和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，而受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的普遍關(guān)注。1978年Rubenfeld【3】將這種甲狀腺功能正?；颊叩难錞3水平減低的現(xiàn)象命為為：甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征（ESS）。1997年Chopra【4】提出用非甲狀腺疾病綜合征（NTIS）來(lái)描述這一臨床現(xiàn)象，2012年Dietrich等【5】提出了重癥、腫瘤、尿毒癥和饑餓的甲狀腺抑制（TACITUS）這一更有針對(duì)性的概念。但筆者認(rèn)為，按我們的語(yǔ)言習(xí)慣，低T3綜合征更容易被理解和記憶。 通訊作者：韓剛，gmail1973@163.com 原文參見：腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng). 2017;24(5):260-262,266. 1 低T3綜合征的病因分析與發(fā)生機(jī)制 低T3綜合征多見于新生兒和老年人，常見原因有饑餓、感染類疾病、心臟疾病、腎臟疾病、糖尿病、克羅恩病、嚴(yán)重創(chuàng)傷、外科手術(shù)后，尤多見于進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的患者。有些藥物的應(yīng)用也會(huì)引起低T3綜合征，如普萘洛爾，丙硫氧嘧啶，糖皮質(zhì)激素類，含碘造影劑等。低T3綜合征甲狀腺激素水平改變的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面： 1.1 下丘腦-垂體-甲狀腺軸的改變 正常情況下，T3、T4水平的下降會(huì)引起促甲狀腺素釋放激素（TRH）和TSH的水平升高，而低T3綜合征時(shí)盡管T3、T4水平已經(jīng)降得很低，TSH都不會(huì)升高，有時(shí)還會(huì)有明顯下降，這種變化特點(diǎn)由下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)定點(diǎn)改變所導(dǎo)致。其原因是多方面的，包括長(zhǎng)期能量攝入的不足、炎性因子的釋放，還有些患者血清游離T4升高會(huì)反饋抑制下丘腦/垂體釋放TRH/TSH。病理生理刺激對(duì)下丘腦室旁核的TRH神經(jīng)元的作用受許多因素的調(diào)節(jié)，目前研究較多的是禁食、膿毒癥和創(chuàng)傷狀態(tài)下的調(diào)節(jié)機(jī)制。禁食會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定狀態(tài)的T3水平減低并降低下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)定點(diǎn)、下丘腦室旁核的TRH表達(dá)降低是由于瘦素減少所致。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)禁食的動(dòng)物T3下降和TRH表達(dá)減少的傾向與NTIS十分相似，而添加瘦素或損傷弓狀核后這種變化會(huì)被逆轉(zhuǎn)。在膿毒癥和創(chuàng)傷時(shí)，腦室膜細(xì)胞的作用不容忽視。T3對(duì)室旁核TRH的合成具有重要的反饋抑制作用，位于下丘腦內(nèi)側(cè)基底部的腦室膜細(xì)胞是局部負(fù)反饋調(diào)節(jié)室旁核TRH神經(jīng)元的重要T3來(lái)源，而在膿毒癥和創(chuàng)傷時(shí)，腦室膜細(xì)胞的D2是增加的，D2可以催化T4生成T3，腦室膜細(xì)胞可以從門脈的毛細(xì)血管、弓狀核的血管血中或第三腦室的腦脊液中攝取T4，生成T3后釋放到血液或腦脊液中，下丘腦正中隆起軸索末端的TRH神經(jīng)元可通過(guò)彌散作用從腦脊液中攝取T3；另外T3釋放到弓狀核影響弓狀核神經(jīng)元的活動(dòng)投射作用于室旁核。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道：細(xì)胞因子（干擾素γ，腫瘤壞死因子α，白介素6）可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)垂體促甲狀腺素細(xì)胞釋放TSH；應(yīng)激和一些藥物如：糖皮質(zhì)激素、多巴胺等可抑制TSH作用，這些也是低T3綜合征發(fā)生的可能機(jī)制。 1.2 甲狀腺激素與甲狀腺結(jié)合蛋白的結(jié)合 在體內(nèi)，大部分甲狀腺激素與甲狀腺激素結(jié)合蛋白（TBG）、轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白（甲狀腺素結(jié)合前白蛋白）、白蛋白可逆的結(jié)合在一起。轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白是嚙齒類動(dòng)物血漿T3/T4主要結(jié)合蛋白；而人血液中大多數(shù)甲狀腺激素是與TBG結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)的；轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白和TBG都是急性期蛋白，在很多疾病時(shí)其濃度都會(huì)顯著下降。目前的研究表明TBG的減少是總T3、T4下降的機(jī)制之一，嚴(yán)重的低T3綜合征時(shí)，作為急性期反應(yīng)的結(jié)果，甲狀腺激素結(jié)合蛋白濃度經(jīng)常下降，其結(jié)果是血漿總T3和總T4水平的下降；一些慢性疾病的患者由于血清甲狀腺激素結(jié)合蛋白水平下降，肝臟會(huì)合成一些親和力較低的TBG，由于其結(jié)合能力差，導(dǎo)致血漿中總T3和總T4濃度降低。另外，肝腎功能衰竭時(shí)，血漿中很多物質(zhì)累積可以與甲狀腺激素競(jìng)爭(zhēng)可結(jié)合的血漿蛋白；呋塞米、芬氯酸、卡馬西平、水楊酸等藥物的治療劑量濃度可以與甲狀腺激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致總T3和總T4的下降。 1.3 組織對(duì)甲狀激素的攝取 組織甲狀腺狀態(tài)是由細(xì)胞內(nèi)T3控制的，尤其是在細(xì)胞核內(nèi)與甲狀腺激素受體相作用的細(xì)胞內(nèi)T3，細(xì)胞內(nèi)T3和T4濃度不僅依賴于D1、D2、D3的活性，還依賴于細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素的能力，如果細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺的能力受損，T4在細(xì)胞內(nèi)的脫碘就不會(huì)發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致T3的產(chǎn)生減少。迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)三種對(duì)甲狀腺激素具有高特異性、高親和力的關(guān)鍵的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：OATP1C1，局限于腦血管中運(yùn)輸T4和反T3；MCT8，位于大腦、下丘腦、垂體、肝臟、心臟、胎盤、骨骼肌和腎臟中；MCT10，在小腸、肝臟、腎臟、骨骼肌和胎盤中均被發(fā)現(xiàn)（后二者均可轉(zhuǎn)運(yùn)T3和T4）。目前的研究表明，低T3綜合征時(shí)不存在甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)能力的下調(diào)，可能有其他機(jī)制導(dǎo)致疾病時(shí)組織攝取甲狀激素的障礙，包括肝臟三磷酸腺苷耗竭、血漿中影響肝臟攝取甲狀腺激素的某些成分的存在。非酯化脂肪酸和肝腎功能衰竭時(shí)大量累積于血漿中的物質(zhì)會(huì)抑制T4向培養(yǎng)的肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。 1.4 細(xì)胞內(nèi)脫碘酶的表達(dá)改變和甲狀腺受體的表達(dá)或功能的改變導(dǎo)致甲狀腺激素代謝的改變 甲狀腺為周圍組織提供唯一的T4來(lái)源，甲狀腺產(chǎn)生T4的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于有活性的T3，釋放激素的比例是17∶1（T4/T3）。健康人80%的T3是于甲狀腺外由T4轉(zhuǎn)化而來(lái)，生成有活性的T3還是無(wú)活性反T3和二碘甲狀腺原氨酸（T2）是由一族三種碘甲狀腺原氨酸脫碘酶D1、D2、D3實(shí)現(xiàn)的，每一種都是由獨(dú)立基因編碼的含蛋白質(zhì)。關(guān)于脫碘酶在NTIS的發(fā)病機(jī)制中的作用還存在爭(zhēng)議。過(guò)去認(rèn)為疾病狀態(tài)下甲狀腺外T4→T3轉(zhuǎn)化減少是由肝腎中的D1和骨骼肌中的D2激活減少所致；肝臟和骨骼肌中的D3激活增強(qiáng)會(huì)增加T4→反T3和T3→T2轉(zhuǎn)化；脫碘酶表達(dá)的改變是低T3綜合征時(shí)血清T3濃度下降的主要原因；脫碘酶表達(dá)的改變是由血清糖皮質(zhì)激素和炎性細(xì)胞因子的增加所引起。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明D1/D2基因敲除的小鼠，經(jīng)脂多糖處理后，T3、T4的變化與野生型沒有差別，而且野生型膿毒癥動(dòng)物模型顯示血清T3、T4的變化先于脫碘酶表達(dá)的改變，看起來(lái)低T3綜合征時(shí)脫碘酶的變化更像是繼發(fā)于T3、T4下降的一個(gè)結(jié)果，而并非其發(fā)生機(jī)制。另外值得注意的是重癥患者常有血漿硒的水平低下，有人認(rèn)為硒缺乏可能會(huì)影響含硒蛋白的表達(dá)，可能是低T3狀態(tài)的一種發(fā)生機(jī)制，但沒有證據(jù)支持。事實(shí)上硒缺乏時(shí)甲狀腺激素變化典型描述是由于甲狀腺本身合成T3增加、同時(shí)血清總T4水平升高，血清T3的水平能夠很好的維持正常；而且急慢性患者的低硒狀態(tài)是急性期反應(yīng)導(dǎo)致血漿含硒蛋白濃度減少所致，所以并非低T3綜合征的發(fā)生機(jī)制。 甲狀腺激素發(fā)揮作用很大程度上依賴于與甲狀腺激素受體的結(jié)合。甲狀腺激素受體是一種配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子，大量實(shí)驗(yàn)分析表明：大多數(shù)情況下，慢性疾病甲狀腺激素受體表達(dá)會(huì)增加，急性疾病甲狀腺激素受體表達(dá)會(huì)有所下調(diào)。 2 低T3綜合征的臨床意義 低T3綜合征在饑餓狀態(tài)、結(jié)核、創(chuàng)傷、心梗、普外科患者、分流手術(shù)后以及各種內(nèi)外科患者中均可發(fā)生，這在文獻(xiàn)中已有報(bào)道。Plikat等【6】對(duì)743例ICU患者回顧分析后發(fā)現(xiàn)，約50%的患者合并有低T3綜合征。而腸外瘺患者低T3綜合征的發(fā)生率則高達(dá)57.5%【7】。那么這種以T3水平下降為典型特點(diǎn)的非甲狀腺病態(tài)綜合征在疾病過(guò)程中究竟扮演著什么樣的角色呢？這一直是個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。早期研究認(rèn)為，重癥患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸激素水平的改變可以減少能量的消耗、避免過(guò)度的分解代謝，是機(jī)體面對(duì)應(yīng)激的一種有益的保護(hù)機(jī)制；然而最近越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，病情遷延的重癥患者發(fā)生這種激素的變化是一種機(jī)體不適應(yīng)的表現(xiàn)，往往會(huì)使疾病的過(guò)程變得更糟。2008年，Gangemi等【8】研究發(fā)現(xiàn)，燒傷患者血清T3下降與結(jié)局不良相關(guān)；2009年Bello等【9】認(rèn)為，合并低T3綜合征的重癥患者呼吸機(jī)依賴的風(fēng)險(xiǎn)增高。而腸外瘺患者合并低T3綜合征時(shí)，ICU住院天數(shù)、機(jī)械通氣率和死亡率均明顯高于甲狀腺功能正常的患者【7】。2011年一篇系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示：膿毒癥和膿毒癥休克患者中低T3綜合征非常常見，且與結(jié)局不良有關(guān)【10】。任建安教授【11】指出：低T3綜合征可能是患者精神抑郁、合成代謝不足和組織愈合不良的原因之一。 3 診斷與治療的爭(zhēng)議 低T3綜合征的診斷主要依據(jù)病史和甲狀腺激素水平的特異性改變，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，而且多為原發(fā)疾病所掩蓋，影像學(xué)和放射性檢查對(duì)診斷也沒有幫助。低T3綜合征的甲狀腺激素改變的主要特點(diǎn)是血清T3降低、血清反T3升高、TSH在正常范圍、甲狀腺本身功能正常。根據(jù)TSH的是否升高可以同原發(fā)性甲減相鑒別，判斷原發(fā)性甲減最敏感的指標(biāo)是TSH，通常是明顯增高，而低T3綜合征狀態(tài)時(shí)TSH被抑制，但當(dāng)TSH正常或輕度增高則要具體根據(jù)病情判斷；臨床上只有極少數(shù)低T3綜合征患者TSH在正常水平以上，且甲減患者T4比T3下降發(fā)生早且下降幅度大，而低T3綜合征時(shí)T4與T3變化的規(guī)律與甲減恰好相反。部分T4型甲亢為甲亢合并低T3綜合征，患者血中T4、血清游離T4增高，而T3含量正?；蚪档?，可發(fā)生在1/3以上的碘甲亢或同時(shí)全身并發(fā)有嚴(yán)重疾患的甲亢患者，在后一種情況時(shí)，血中血清反T3升高。根據(jù)反T3的水平還可以同中樞性甲減相鑒別，另外需要排除下丘腦和垂體性疾病，低T3綜合征患者通常表現(xiàn)出較高的皮質(zhì)醇水平，垂體泌乳素和促性腺激素正常，而繼發(fā)性甲減患者，皮質(zhì)醇和促性腺激素水平下降，偶伴垂體泌乳素水平上升。在重癥患者中，甲狀腺功能異常的診斷需多次檢測(cè)及動(dòng)態(tài)觀察（數(shù)日至數(shù)周），以判斷是否為低T3綜合征，再做出最終診斷。 對(duì)于低T3綜合征的治療，不同學(xué)者有不同觀點(diǎn)。通常認(rèn)為，低T3綜合征的治療就是對(duì)原發(fā)疾病的治療。早期認(rèn)為，甲狀腺激素替代治療對(duì)低T3綜合征患者是不需要的，因人為給予甲狀腺激素治療提高血清甲狀腺激素水平到正常范圍并不能改善NTIS患者結(jié)局，相反，人為地提高機(jī)體代謝率，促使機(jī)體負(fù)氮平衡，加重蛋白質(zhì)消耗和增加心臟負(fù)荷，反而會(huì)使原發(fā)疾病惡化。但近年來(lái)，許多學(xué)者提出不同觀點(diǎn)，Dulchavsky【12】發(fā)現(xiàn)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中存在T3受體，并證明在感染性休克所致大鼠低T3綜合征模型中，補(bǔ)充外源性T3可以促進(jìn)Ⅱ型上皮細(xì)胞表面活性物質(zhì)的合成，顯著地提高肺的順應(yīng)性。Bennett【13】發(fā)現(xiàn)大鼠低T3綜合征模型的心臟收縮及舒張功能下降，并證實(shí)其與肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)三磷酸腺苷及肌球蛋白重鏈信使核糖核酸的下調(diào)有關(guān)，給予其外源性T3可以恢復(fù)上述兩物質(zhì)的活性，并能防止低T3綜合征狀態(tài)下心臟功能的減弱。冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)患者往往存在低T3綜合征，當(dāng)給予外源性T3時(shí)可以使其心輸出量增加，循環(huán)血管阻力下降，正性肌力藥需要量減少。近年有人認(rèn)為在常規(guī)心力衰竭的治療基礎(chǔ)上給予短療程小劑量的甲狀腺激素，有利于糾正頑固性心力衰竭，縮短療程，Hamilton等【14】曾對(duì)進(jìn)行性充血性心力衰竭患者給予T3短期靜脈注射，總量115～217μg/kg，發(fā)現(xiàn)患者無(wú)缺血和心律失常，無(wú)心率增快和基礎(chǔ)代謝率增加，但心輸出量明顯增加，外周血管阻力顯著下降，故其認(rèn)為對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者短期靜脈內(nèi)注射小劑量T3或小劑量口服T3替代治療對(duì)低T3水平的高危心力衰竭患者是非常有利的。有作者證實(shí)外源性T3可以改善存在低T3綜合征的供體心臟功能，提高心臟移植的成功率。綜上，筆者認(rèn)為補(bǔ)充外源性T3對(duì)于改善合并低T3綜合征的外科患者的心肺功能是有益的，我們?cè)谥委煏r(shí)可以酌情考慮。其他針對(duì)低T3綜合征的治療還包括外源型生長(zhǎng)激素釋放肽（GHRP）、TRH、促性腺素釋放激素（GnRH）、胰島素、腎上腺皮質(zhì)激素、瘦素等。另有回顧研究【16】指出腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用對(duì)合并NTIS腸外瘺患者會(huì)有幫助。我們期待著更多的證據(jù)和更進(jìn)一步的研究。 參考文獻(xiàn)
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