CK's Endocrine Notes

WE14-13(3)

甲減：病因分類和診治特征各論

編譯：陳康

自身免疫性甲減

在碘充足的國家，超過90%的非醫(yī)源性甲減癥是由自身免疫引起的。自身免疫性甲減的年發(fā)病率約為80/100，000男性和350/100，000女性（Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69(5): 687–696）。所有年齡都可能受到影響，盡管平均發(fā)病年齡在40至60歲之間。這種疾病在白人和亞洲人身上比在非裔美國人身上更為常見。最初的表現(xiàn)取決于疾病的階段。幼年和青少年自身免疫性甲狀腺炎可能是自限性的。橋本甲狀腺炎是碘充足地區(qū)甲狀腺腫最常見的病因；萎縮性甲狀腺炎(原發(fā)性黏液水腫)表現(xiàn)為甲減，不伴甲狀腺腫。

幾乎所有自身免疫性甲減癥患者都存在抗甲狀腺球蛋白和TPO循環(huán)自身抗體。高達20%的自身免疫性甲減癥患者具有阻斷受體的TSH受體抗體，而非像Graves病那樣刺激受體；在罕見情況中，可能會從一種類型的抗體轉(zhuǎn)換為另一種類型的抗體，從而導(dǎo)致甲減和甲狀腺功能亢進的交替出現(xiàn)（Thyroid. 2013; 23(1): 14–24；Clin Exp Immunol. 2017; 189(3): 304–309）。不太常見的是，患者會產(chǎn)生針對鈉-碘共轉(zhuǎn)運體(NIS)、pendrin（潘蛋白）以及T4和T3的自身抗體，但這些抗體的功能相關(guān)性尚不清楚。

約15%女性和3%男性甲狀腺自身抗體陽性，但無其他甲狀腺疾病臨床特征；然而，它們中的大多數(shù)將具有局灶性甲狀腺炎的組織學(xué)證據(jù)?？v向研究顯示，初始抗甲狀腺球蛋白或TPO自身抗體水平較高的正常甲狀腺女性以及TSH在參考間期上半部分內(nèi)的女性最有可能進展為臨床甲減。

自身免疫性甲減癥通常與一系列自身免疫性疾病有關(guān)，包括惡性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Addison病、乳糜瀉和白癜風(fēng)（Am J Med. 2010; 123(2): e1–e9.  183）。在TPOAb陽性的個體中已報告類固醇反應(yīng)性腦病(稱為橋本腦病)，與甲狀腺功能障礙無關(guān)，但尚不清楚是否存在真正因果關(guān)系，例如通過與腦組織的免疫交叉反應(yīng)發(fā)生(J Neuroimmunol. 2007; 192(1–2): 13–20)。

病理生理學(xué)

圖6總結(jié)與自身免疫性甲減癥相關(guān)的主要特征。T細胞介導(dǎo)的組織損傷被認為是自身免疫性甲狀腺濾泡細胞破壞的最重要原因。橋本甲狀腺炎的甲狀腺內(nèi)淋巴細胞浸潤中富含含穿孔素的細胞毒性CD8+ T細胞。這些T細胞在疾病演變過程中增加，同時識別甲狀腺球蛋白和TPO（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(4): 1347–1354）。凋亡是甲狀腺細胞破壞的另一條途徑。在橋本甲狀腺炎中，甲狀腺濾泡細胞同時表達Fas (CD95)和Fas配體(CD95L)，因此當(dāng)這些分子相互作用時可能自毀；現(xiàn)在很清楚，其他誘餌性死亡受體和凋亡信號調(diào)節(jié)因子發(fā)揮了額外的作用（Thyroid. 2007; 17(10): 975–979）。橋本甲狀腺炎中甲狀腺內(nèi)Th17淋巴細胞的數(shù)量也增加，提示該促炎T細胞亞群具有致病作用（ClinImmunol. 2013; 149(3): 411–420）。Th17細胞的分化可能被碘增強。T細胞和其他炎性細胞釋放的細胞因子導(dǎo)致Hürthle細胞形成和甲狀腺功能障礙。甲狀腺細胞也對細胞因子做出反應(yīng)，表達一些促炎分子，如趨化因子和粘附分子，增加T細胞結(jié)合和細胞毒性的可能性。

TSH受體阻斷抗體具有顯著活性，可在穿過胎盤后誘發(fā)暫時性新生兒甲減（J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(3): 1147–1151；J ClinEndocrinol Metab. 2014; 99(2): 363–384），除此之外，抗體在自身免疫性甲減中的致病作用尚不清楚（J Clin Endo-crinol Metab. 2009; 94(12): 4742–4748）。沒有新生兒疾病與母親體內(nèi)存在甲狀腺球蛋白或TPO自身抗體高有關(guān)，這表明在組織損傷中的任何作用都可能繼發(fā)于T細胞介導(dǎo)的損傷的初始階段，這使自身抗體能夠接觸到它們的靶抗原。這種損傷可能是通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性介導(dǎo)的，涉及自然殺傷(NK)細胞，或在TPO抗體的情況下通過補體結(jié)合介導(dǎo)的（J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(3): 929–934）。

組織病理學(xué)

自身免疫性甲減的病理特征從輕度局灶性甲狀腺炎到廣泛淋巴細胞浸潤和纖維化不等。在典型的橋本甲狀腺炎(最初稱為struma lymphomatosa)中，甲狀腺可彌漫性增大或結(jié)節(jié)狀；組織是蒼白和堅實的，為橡膠質(zhì)地(圖7A)。通常有彌漫性淋巴細胞浸潤，伴生發(fā)中心形成和甲狀腺濾泡閉塞，伴有不同程度的纖維化(見圖7B)。隨著疾病從甲狀旁腺功能正常進展為甲減，會發(fā)生甲狀腺上皮細胞破壞；在一些患者中，存在濾泡細胞化生和Hürthle形成。很少同時出現(xiàn)Graves病(即所謂的橋本毒癥)的組織學(xué)變化。在另一種廣泛類型的自身免疫性甲減癥，稱為萎縮性甲狀腺炎（atrophic thyroiditis）或原發(fā)性黏液水腫（primary myxedema）中，腺體萎縮，由廣泛的纖維變性組織、中度淋巴細胞浸潤和甲狀腺濾泡廣泛缺失組成，但纖維變性不如Riede甲狀腺炎廣泛(見圖7C)。無痛性甲狀腺炎的組織病理學(xué)改變與橋本甲狀腺炎相似。

盡管現(xiàn)在普遍認為這些變異代表了由共同的潛在自身免疫過程引起的疾病譜，但最近已經(jīng)描述橋本甲狀腺炎患者的一個獨特亞群，其中甲狀腺中存在高循環(huán)水平的IgG4和IgG4陽性漿細胞數(shù)量增加。這種IgG4相關(guān)甲狀腺炎的病理學(xué)特征是基質(zhì)纖維化程度更高、淋巴漿細胞浸潤和甲減（Mod Pathol. 2012; 25(8): 1086–1097）。

圖6 自身免疫性甲減癥發(fā)病機制的主要參與機制綜述。

危險因素

遺傳易感性。

非遺傳風(fēng)險因素

性別和妊娠

碘和硒

藥物和吸煙。

輻射

年齡

感染

常見臨床情境

圖7 橋本甲狀腺炎。

實驗室檢查

甲狀腺功能常規(guī)檢查結(jié)果取決于疾病分期(見表2)。很少情況下，這些檢查可能提示甲狀腺毒癥伴TSH抑制和血清T4和T3水平升高，這是由于快速組織破壞導(dǎo)致儲存的甲狀腺激素釋放或自身抗體相對過量產(chǎn)生，從而刺激而非阻斷TSH受體(有時稱為橋本毒癥)。在后一種情況下，RAIU可能增加，而如果存在組織破壞，RAIU會降低。通常，橋本甲狀腺炎患者會出現(xiàn)甲狀腺腫，血液檢查顯示TSH正常或輕微升高，血清T4和T3水平正常。隨著組織破壞繼續(xù)，TSH水平進一步升高，但甲狀腺對TSH的反應(yīng)能力減弱，RAIU和血清T4水平降至低于正常值，從而導(dǎo)致臨床甲減。這是萎縮性甲狀腺炎的典型生化發(fā)現(xiàn)，其中如無甲狀腺腫提醒患者或醫(yī)生注意潛在疾病。血清T3水平保持正常，直至疾病進程的晚期，反映了血清TSH增加對衰竭甲狀腺的最大刺激。上述次序的早期階段，即血清TSH升高但T4和T3仍正常時，稱為亞臨床甲減癥(見表2)。

自身免疫性甲減癥診斷通過血清中存在甲狀腺自身抗體(通常為高水平)來確認。TPO和甲狀腺球蛋白自身抗體的發(fā)生頻率大致相似；兩種自身抗體的存在頻率是孤立個體自身抗體的兩倍（Thyroid. 2013; 23(8): 1022–1028）。罕見的情況中，由于化驗不敏感或已發(fā)生完全甲狀腺內(nèi)自身免疫過程，甲狀腺自身抗體可能不存在。有時伴有自身免疫性甲狀腺炎的部分腺體外觀和感覺可能像一個堅實的甲狀腺結(jié)節(jié)，應(yīng)進行超聲檢查甚至抽吸活檢以確認診斷。

鑒別診斷

高水平甲狀腺自身抗體比其他甲狀腺疾病更常見，這有助于將自身免疫性甲減與其他形式的甲減鑒別。甲減和橋本甲狀腺炎的頻繁共存有助于將該病與非毒性甲狀腺腫和甲狀腺瘤鑒別。

如果沒有超聲檢查，鑒別甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺腫和多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫通常很困難，并且彌漫性非毒性甲狀腺腫往往比橋本甲狀腺炎軟。超聲檢查通常顯示橋本甲狀腺炎有彌漫性、斑片狀不均勻回聲紋理或低回聲小結(jié)節(jié)伴回聲分隔。在青少年中，鑒別橋本甲狀腺腫與彌漫性非毒性甲狀腺腫更為困難，因為在該年齡組中，橋本甲狀腺炎可能不會伴有如此高水平的甲狀腺自身抗體。界限清楚結(jié)節(jié)的存在通?？蓪⒎嵌拘远嘟Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫與橋本甲狀腺炎區(qū)分開。

有時可根據(jù)臨床情況區(qū)分甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺炎和甲狀腺癌，但在任何不確定的情況下，均需要進行超聲檢查和穿刺活檢。如果已知橋本甲狀腺腫突然改變，則必須始終排除淋巴瘤；可能需要針芯活組織檢查或開放式外科活組織檢查來進行最終診斷。甲狀腺癌通常表現(xiàn)為堅硬孤立結(jié)節(jié)，腺體可固定于鄰近結(jié)構(gòu)。喉返神經(jīng)壓迫伴聲音嘶啞實際上是甲狀腺癌的病理特征，但發(fā)生在癌癥進展的晚期。甲狀腺惡性腫瘤(癌或淋巴瘤)中近期腫大的甲狀腺腫病史比橋本甲狀腺炎更常見。區(qū)域淋巴結(jié)腫大也提示甲狀腺惡性腫瘤，但在自身免疫性甲狀腺炎中很少發(fā)生。

治療

對于甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺炎患者，無需治療，因為甲狀腺腫本身通常無癥狀。當(dāng)甲狀腺腫壓迫鄰近結(jié)構(gòu)或有礙觀瞻時，可提示對患者進行左旋甲狀腺素治療，這種治療對新近發(fā)病的甲狀腺腫最有效。目標(biāo)是將TSH水平保持在參考區(qū)間的下半部分。在長期甲狀腺腫中，甲狀腺激素治療通常無效，可能是因為纖維化。甲狀腺腫很少會引起疼痛，這種癥狀可能對左旋甲狀腺素治療有反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍，通常無效。如果左甲狀腺素治療試驗后癥狀或腫大外觀持續(xù)存在，則可以進行手術(shù)。

當(dāng)出現(xiàn)甲減時，應(yīng)根據(jù)激素缺乏程度給予甲狀腺激素替代劑量(見下文)。開始使用左旋甲狀腺素后，可能有高達10%患者自發(fā)恢復(fù)正常甲狀腺功能，在某些情況下，這與TSH受體阻斷抗體消失有關(guān)。然而，尚未確定此類緩解是否持久，一旦開始使用左旋甲狀腺素，無需常規(guī)停用。最近有人提出，潑尼松龍治療可以逆轉(zhuǎn)IgG4相關(guān)甲狀腺炎的甲減，但尚不清楚這類病例的長期結(jié)局（Scand J Rheumatol. 2013;42(4): 325–330）。

碘缺乏癥(地方性甲狀腺腫)

地方性甲狀腺腫（endemic goiter）一詞是指在甲狀腺腫流行地區(qū)發(fā)生的任何甲狀腺腫（Scand J Rheumatol. 2013;42(4): 325–330）。如前所述，地方性甲狀腺腫幾乎總是發(fā)生在環(huán)境碘缺乏地區(qū)。（Endocr Rev. 2009; 30(4): 376–408）雖然這種情況估計影響到全世界2億多人，并具有重大的公共衛(wèi)生意義，但最常見于山區(qū)，如阿爾卑斯山、喜馬拉雅山和安第斯山，或美國的大湖和密西西比河流域地區(qū)，因為這些地區(qū)持續(xù)的冰川徑流造成碘耗竭。

土壤和水中的碘含量與甲狀腺腫發(fā)病率、甲狀腺疾病患者的碘代謝動力學(xué)以及碘預(yù)防后發(fā)病率下降之間的反比關(guān)系支持碘缺乏在地方性甲狀腺腫發(fā)生中的致病作用。后者解釋了居住在美國大平原地區(qū)的人口中沒有這種疾病的原因。

地方性甲狀腺腫的發(fā)生可能有所不同，即使在已知的碘缺乏地區(qū)也是如此；在這類情況下，有人提出飲食中的礦物質(zhì)或自然發(fā)生的甲狀腺腫以及供水污染的作用（Endocr Rev. 2009; 30(4): 376–408）。例如，在哥倫比亞的考卡山谷（CaucaValley of Colombia），水源甲狀腺腫（waterbornegoitrogens）與此有關(guān)，在許多地方性缺碘地區(qū)，食用木薯粉會產(chǎn)生硫氰酸鹽，通過抑制甲狀腺的碘轉(zhuǎn)運而加重缺碘狀態(tài)。碘缺乏地區(qū)甲狀腺腫的家族性聚集，通常具有常染色體顯性遺傳，提示一個重要的遺傳成分（Trends Endocrinol Metab. 2005; 16(7): 314–319.）。

地方性甲狀腺腫患者的大多數(shù)碘代謝異常與碘缺乏的預(yù)期影響一致。甲狀腺碘清除率和RAIU與穩(wěn)定碘的尿排泄減少成比例增加。絕對碘攝取正?；蚱汀Ｔ谥卸鹊馊狈Φ貐^(qū)，血清T4濃度通常在正常值的較低范圍內(nèi)；然而，在嚴重缺乏地區(qū)，數(shù)值會下降，但這些區(qū)域的大多數(shù)患者似乎并未處于甲減狀態(tài)，原因是以T4為代價的T3合成增加，以及甲狀腺D1和D2活性增加，D2（Endocr Rev. 2008;29(7): 898–938）。TSH水平通常處于正常范圍的上限。

地方性甲狀腺腫發(fā)病率、嚴重程度及甲狀腺腫患者的代謝狀態(tài)主要取決于碘缺乏程度。在沒有甲減的情況下，甲狀腺腫的影響主要是外觀方面。然而，當(dāng)甲狀腺腫變成結(jié)節(jié)性時，出血進入結(jié)節(jié)可能導(dǎo)致急性疼痛和腫脹，類似疼痛性亞急性甲狀腺炎或瘤形成。甲狀腺腫也可能壓迫鄰近結(jié)構(gòu)，如氣管、食管和喉返神經(jīng)。西歐許多國家碘供應(yīng)的邊緣性質(zhì)的例證是，由于妊娠期間對甲狀腺激素的需求增加，妊娠期間出現(xiàn)了補償性母體和胎兒甲狀腺腫（Thyroid. 2013;23(5): 523–528.）。

由于采用了碘鹽，許多地區(qū)的地方性甲狀腺腫發(fā)病率已大大降低（Thyroid. 2013;23(5): 523–528.））。在美國，食鹽中富含碘化鉀，濃度為0.01%，如果食鹽攝入量為平均值，可提供約150至300ug/d的碘攝入量，這是成人的理想攝入量。在面包產(chǎn)品中使用含碘面粉和在商業(yè)生產(chǎn)的食品中使用加碘鹽的情況已顯著減少（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3421–3424）。在特定產(chǎn)品中，面包和嬰兒配方奶粉的碘含量是可變的，而且往往與測量的含量不相符合（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3421–3424）。如前所述，美國的碘攝入量近幾十年來一直在下降，這可能是由于商業(yè)食品中的碘減少，但碘攝入量現(xiàn)在已經(jīng)穩(wěn)定。然而，由于孕婦對碘的需求增加，她們?nèi)匀皇且赘腥巳海‥ndocr Rev. 2009; 30(4): 376–408）。大多數(shù)處方產(chǎn)前維生素不含碘（NEngl J Med. 2009; 360(9):  939–940）。每年注射碘化油是另一種有效的碘給藥方式，地方性甲狀腺腫可以通過在公共飲用水中添加碘來治療。

補碘對長期存在的地方性甲狀腺腫幾乎沒有影響，但會導(dǎo)致碘缺乏的早期地方性增生性甲狀腺腫消退。同樣，甲狀腺激素通常對長期甲狀腺腫或已確定的精神或骨骼變化無影響，但如果有證據(jù)表明甲減，則應(yīng)給予完全替代劑量。這對孕婦至關(guān)重要。如果鄰近結(jié)構(gòu)受壓，或甲狀腺腫很大或迅速增大，則需要手術(shù)治療。

地方性克汀病

地方性克汀病是一種發(fā)生在嚴重地方性甲狀腺腫區(qū)域的發(fā)育性疾?。═hyroid. 2013; 23(5): 523–528.）。地方性克汀病患者父母通常都是甲狀腺腫，除先前描述的散發(fā)性克汀病特征外，地方性克汀病患者還經(jīng)常出現(xiàn)聾啞、痙攣、運動功能障礙和磁共振成像可證實的基底神經(jīng)節(jié)異常。

克汀病可分為三型:

1. 甲減性克汀病，

2. 神經(jīng)性克汀病，

3. 兩者兼有的克汀病。

神經(jīng)性克汀病的發(fā)病機制尚不明確，但可能是由于子宮內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵早期階段出現(xiàn)嚴重甲狀腺激素缺乏所致（J Neuroendocrinol. 2008; 20(6): 784–794）。有些克汀病為甲狀腺腫，但甲狀腺也可能萎縮，可能是由于持續(xù)過度刺激或缺碘導(dǎo)致衰竭萎縮的結(jié)果。

碘化物過量

甲狀腺腫和甲減(單獨或聯(lián)合)有時是由長期服用有機或無機形式的大劑量碘引起的（Thyroid. 2013; 23(5): 523–528；Curr OpinEndocrinol Diabetes Obes. 2012; 19(5): 414–419）。以前在服用碘化鉀祛痰劑的慢性呼吸道疾病患者中觀察到碘誘導(dǎo)的甲狀腺腫。還報告單次放射造影劑給藥后碘性甲狀腺腫發(fā)生，碘從造影劑中長時間緩慢釋放，也可能在胺碘酮給藥期間發(fā)生。無甲減的碘性甲狀腺腫可能發(fā)生在地方性，如日本北海道島，那里大量食用海藻產(chǎn)品。

從對報告病例的分析以及僅一小部分接受碘治療的患者發(fā)生慢性甲狀腺腫的事實來看，這種疾病似乎是在潛在甲狀腺功能障礙背景下發(fā)生的（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19(5):414–419）。易感個體類別包括:橋本氏病患者、Graves病患者(尤其是使用放射性碘治療后)和囊性纖維化患者。

在這些患者組中，許多個體表現(xiàn)出碘化物-高氯酸鹽釋放（iodide-perchlorate discharge）試驗陽性，表明甲狀腺有機碘結(jié)合機制存在缺陷。然而，無需存在原有甲狀腺疾病，因為在因孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)接受半甲狀腺切除術(shù)的患者中，也已證明了發(fā)生碘甲狀腺腫和甲減的傾向，其中剩余葉在組織學(xué)上是正常的（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(7): 2243–2255）。在這些患者中，與前瞻性研究的橋本病或Graves病患者一樣，基礎(chǔ)血清TSH濃度最高的個體，即使在正常范圍內(nèi)，也是容易發(fā)生碘甲狀腺腫的個體。碘化造影劑、胺碘酮和聚維酮碘是常見來源（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19(5): 414–419）。

甲狀腺腫和甲減癥通常發(fā)生在妊娠期間母體服用大量碘的新生兒中，并有新生兒窒息死亡的報告(見圖11)。在這種情況下，母親通常沒有甲狀腺腫。孕婦不應(yīng)長時間(> 10天)接受大劑量碘(> 1mg/天)，尤其是在接近分娩時。母體胺碘酮治療可導(dǎo)致高達20%的新生兒出現(xiàn)甲狀腺功能障礙（Thyroid. 2013; 23(5): 523–528）。尚不清楚新生兒中的碘甲狀腺腫是由胎兒甲狀腺的固有超敏反應(yīng)引起的，還是由胎盤將碘化物濃縮幾倍或兩者兼有的事實引起的。

盡管大劑量給予碘，在正常個體中引起對有機結(jié)合的急性抑制，但繼續(xù)給予碘在正常個體中減弱(急性Wolff-Chaikoff效應(yīng)和逃逸)（J Biol Chem. 1948; 174(2): 555–564）。碘化物甲狀腺腫似乎是由于對有機結(jié)合的更顯著抑制和逃逸現(xiàn)象失敗所致。由于激素合成減少，TSH隨之增加，碘轉(zhuǎn)運增強。因為對有機結(jié)合抑制是甲狀腺內(nèi)碘化物濃度的函數(shù)(隨之變化)，所以惡性循環(huán)開始，血清TSH的增加加劇這種惡性循環(huán)。

這種疾病通常表現(xiàn)為甲狀腺腫伴或不伴甲減，但在極少數(shù)情況下，碘可導(dǎo)致甲減，且不伴甲狀腺腫。通常甲狀腺是堅實的和彌漫性擴大。組織病理學(xué)檢查顯示重度增生。FT4濃度低，TSH濃度升高，24小時尿碘排泄量和血清無機碘濃度升高。停用碘后，疾病消退。也可給予甲狀腺激素以緩解嚴重癥狀。

阻斷甲狀腺激素合成或釋放導(dǎo)致甲狀腺腫形成的藥物

攝入阻斷甲狀腺激素合成或釋放的化合物可能導(dǎo)致甲狀腺腫伴或不伴甲減。除用于治療甲狀腺機能亢進的藥劑外，抗甲狀腺藥劑也可能作為治療與甲狀腺無關(guān)疾病的藥物或作為食品中的天然藥劑。

服用鋰的患者可能發(fā)生甲狀腺腫伴或不伴甲減，通常用于雙相躁狂抑郁性精神?。˙est Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(6): 723–733.）。與碘化物一樣，鋰可抑制甲狀腺激素釋放，在高濃度下可抑制有機結(jié)合反應(yīng)。至少在急性情況下，碘化物和鋰在后一方面協(xié)同作用。鋰的幾種作用機制尚不確定；在鋰治療期間發(fā)生甲狀腺疾病的患者與未發(fā)生甲狀腺疾病的患者的區(qū)別也不清楚。對潛在自身免疫性甲狀腺炎的促進作用可能是至少一個因素，因為這種聯(lián)合用藥的許多患者患有自身免疫性甲狀腺疾病。

偶爾產(chǎn)生甲減性甲狀腺腫的其他藥物包括對氨基水楊酸、保泰松、氨基谷氨酰胺（aminoglutethimide）和乙硫異煙胺（ethionamide）。與硫酰胺類藥物一樣，這些藥物既干擾碘的有機結(jié)合，也可能干擾激素生物合成的后續(xù)步驟。雖然大豆粉不是抗甲狀腺劑，但以前喂養(yǎng)配方中的大豆制品通過增加糞便中激素損失而導(dǎo)致嬰兒甲狀腺腫，這與大豆制品的低碘含量一起造成碘缺乏狀態(tài)。含有大豆制品的喂養(yǎng)配方現(xiàn)在富含碘。

吸煙可降低潛在自身免疫性甲狀腺疾病患者的甲減，但如果停止吸煙，風(fēng)險會短暫增加（Clin Endocrinol (Oxf). 2013; 79(2): 145–151）。煙中發(fā)現(xiàn)的硫氰酸鹽、羥基吡啶和苯并芘衍生物也可能干擾甲狀腺激素的作用（N Engl J Med. 1995; 333(15): 964–969）。

甲狀腺腫和甲減通常在停用抗甲狀腺藥物后消退。但是，如果需要繼續(xù)服用致甲狀腺腫藥物，則甲狀腺激素替代治療有助于甲狀腺腫消退。

食品中的致甲狀腺腫源或作為地方性物質(zhì)或污染物

抗甲狀腺制劑也天然存在于食物中。它們廣泛分布于十字花科或十字花科（Cruciferae或 Brassicaceae），特別是蕓苔屬（genusBrassica），包括卷心菜、蕪菁、羽衣甘藍、大頭菜、蕓香菜、芥菜和各種人類不食用但用作動物飼料的植物（Nutr Rev. 2016; 74(4): 248–258）。這些植物(特別是卷心菜)中可能存在一些硫氰酸鹽（N EnglJ Med. 2010; 362(20): 1945–1946）。木薯粉是世界許多地區(qū)的主食，含有亞麻苦甙（linamarin），一種氰苷，其制劑導(dǎo)致硫氰酸鹽的形成。在地方性碘缺乏地區(qū)，攝入木薯會加重甲狀腺腫的形成。除硫氰酸鹽外，飲食中的甲狀腺腫原與硫酰胺一樣影響甲狀腺碘代謝，它們在化學(xué)上相似；在人類疾病誘導(dǎo)中的作用是不確定的。礦物來源的水源性含硫致甲狀腺腫源，被認為導(dǎo)致了哥倫比亞某些地區(qū)地方性甲狀腺腫的發(fā)生。

一些合成化學(xué)污染物，包括多氯聯(lián)苯和間苯二酚衍生物，被認為是甲狀腺腫和甲減的原因（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(6):801–813）。在制造爆炸物和火箭燃料的地理區(qū)域，高氯酸鹽的濃度也很高。已在水、食物和母乳中檢測到高氯酸鹽，但其含量似乎不足以破壞甲狀腺功能。在智利的一個水中天然高氯酸鹽污染嚴重的地區(qū)，孕婦的甲狀腺功能與沒有高氯酸鹽的地區(qū)沒有什么不同，但該地區(qū)的碘攝入量相當(dāng)高（Endocr Pract. 2011; 17(3): 412–417.）。

細胞因子

慢性丙型肝炎或各種惡性腫瘤患者可接受干擾素-α或白細胞介素2治療（hyroid. 2010; 20(7): 763–770；JAutoim-mun. 2010; 34(3): J322–J326）。此類患者可能出現(xiàn)甲減，通常為一過性破壞性甲狀腺炎，伴有初始甲狀腺毒癥期，但在其他情況下可能持續(xù)存在。也可能發(fā)生伴有甲狀腺功能亢進的Graves病，可能需要去除治療來治療該疾病。女性和治療前TPOAb陽性的患者發(fā)生這些并發(fā)癥的風(fēng)險更高，在使用這些細胞因子的治療過程中和治療后應(yīng)特別仔細地進行監(jiān)測。

甲狀腺腫的先天性病因

激素生物合成遺傳缺陷是甲狀腺腫和甲減的罕見原因，在3000例先天性甲減新生兒中僅占約10%-15%（Curr Opin Pediatr. 2011; 23(4): 421–428；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014; 28(2):133–150.）。在大多數(shù)情況下，該缺陷表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。甲減性甲狀腺腫患者被認為是異?；虻募兒献樱谞钕偕晕⒃龃蟮恼＜谞钕儆H屬可能是雜合子。在后一組中，適當(dāng)?shù)墓δ軝z測可能揭示純合子個體中缺陷的同一生物合成步驟的輕度異常。與非毒性甲狀腺腫(女性比男性更常見)相反，作為一個整體，這些缺陷對女性的影響僅略高于男性。

雖然甲狀腺腫可能在出生時就存在，但通常要到幾年后才出現(xiàn)。因此，甲狀腺組織功能正常的兒童無甲狀腺腫并不排除甲減存在。甲狀腺腫最初為彌漫性增生，通常強烈增生，提示乳頭狀癌，但最終變?yōu)榻Y(jié)節(jié)性。一般而言，生物合成缺陷越嚴重，甲狀腺腫出現(xiàn)得越早，就越大，甲減甚至克汀病早期發(fā)生可能性就越大（Curr Opin Pediatr. 2011; 23(4): 421–428）。已經(jīng)確定激素合成途徑中的五種特定缺陷。

碘化物轉(zhuǎn)運缺陷。碘轉(zhuǎn)運缺陷，作為NIS蛋白機制受損導(dǎo)致的碘轉(zhuǎn)運缺陷很罕見，反映在甲狀腺、唾液腺和胃粘膜中的碘轉(zhuǎn)運缺陷中（Endocr Rev. 2014; 35(1): 106–149；PharmacolTher. 2012; 135(3): 355–370）。此類患者中的一些突變導(dǎo)致活性降低，而其他突變通過阻止蛋白轉(zhuǎn)運和插入膜而使NIS完全失活。對于較溫和的NIS突變，給予碘化物可提高血漿和甲狀腺內(nèi)碘化物的濃度，允許合成正常量的激素。

甲狀腺過氧化物酶表達或功能缺陷。TPO是一種正常合成碘甲腺原氨酸所需的蛋白質(zhì)。在荷蘭，每66000名嬰兒中就有1名出現(xiàn)TPO定量或定性異常。在35個家族中鑒定的16個突變中，最常見的是外顯子8中的GGCC插入，導(dǎo)致過早終止密碼子（J Clin Endo-crinol Metab. 2000; 85(10): 3708–3712）。

Pendred綜合征。Pendred綜合征患者最常見的表現(xiàn)是碘有機化缺陷伴感覺神經(jīng)性耳聾（Mol Cell Endocrinol. 2010; 322(1-2): 83–90）。異常出現(xiàn)在編碼pendrin的PDS基因中，該基因參與碘化物向濾泡腔的頂側(cè)分泌。在這種疾病中，甲狀腺功能僅輕度受損。

甲狀腺球蛋白合成缺陷。由于遺傳原因?qū)е碌募谞钕偾虻鞍缀铣扇毕莺芎币姡瑑H在少數(shù)先天性甲減癥家族中發(fā)現(xiàn)（Curr Opin Pediatr. 2011; 23(4): 421–428）。一些缺陷導(dǎo)致翻譯提前終止，而另一個缺陷導(dǎo)致甲狀腺球蛋白分子內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處理缺陷。這種基因復(fù)雜的調(diào)控和尺寸巨大使得突變的篩選成為一項困難的任務(wù)，并且仍然需要大量工作來揭示這種基因缺陷的程度。

碘酪氨酸脫鹵酶（Iodotyrosine Dehalogenase）缺陷。甲狀腺腫和甲減在碘酪氨酸脫鹵酶缺陷中的發(fā)病機制較為復(fù)雜。主要異常是甲狀腺內(nèi)和外周碘酪氨酸脫碘的損害，推測是由于碘酪氨酸DEHAL1B基因的功能障礙（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014; 28(2):151–159；MolCell Endocrinol. 2010; 322(1–2): 91–98）。

由于強烈的甲狀腺刺激和脫鹵作用產(chǎn)生的碘缺乏甲狀腺內(nèi)再循環(huán)，碘被甲狀腺迅速積聚并迅速釋放；單碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)在血漿中升高，與它們的脫氨基衍生物一起在尿中升高。據(jù)推測，甲減是由于尿液中大量的MIT和DIT流失以及繼發(fā)性碘缺乏所致。甲狀腺腫和甲減可通過服用高劑量碘得到緩解。

甲狀腺浸潤導(dǎo)致甲減和甲狀腺腫

許多浸潤性或纖維化疾病可能導(dǎo)致甲減。有些常與甲狀腺腫有關(guān)，如Riedel甲狀腺腫(見后文)（J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(10): 3031–3041）。其他如淀粉樣變性（EndocrPract. 2010; 16(6): 1056–1063）、血色?。↗ Clin Endocrinol Metab. 1993; 76(2): 357–361）、或硬皮?。≧heum DisClin North Am. 2008; 34(1): 221–238; ix）、可能與甲狀腺腫無關(guān)。雖然這些疾病的其他表現(xiàn)通常很明顯，甲減癥只是一種并發(fā)癥，但如果出現(xiàn)明顯的甲減癥，但沒有自身免疫性甲狀腺炎的證據(jù)，則應(yīng)考慮導(dǎo)致這種疾病的這些罕見原因。

消融（手術(shù)或放射）后甲減

消融后甲減是成人甲狀腺功能衰竭的常見原因。一種類型是通常用于甲狀腺癌的全甲狀腺切除術(shù)后。盡管可能存在功能性殘留 (如放射性碘積聚灶所示)，但甲減總是會發(fā)生。另一個病因機制是Graves病彌漫性甲狀腺腫或多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的次全切除術(shù)。其發(fā)生頻率取決于殘留組織的數(shù)量，但Graves病患者甲狀腺殘留的持續(xù)自身免疫破壞可能是一個因素，因為一些研究表明甲狀腺毒癥中循環(huán)甲狀腺自身抗體的存在與術(shù)后甲減的發(fā)生之間存在相關(guān)性。甲減可在術(shù)后第一年表現(xiàn)出來，但與放射性碘后甲減一樣，發(fā)病率隨時間增加。在一些患者中，輕度甲減出現(xiàn)在術(shù)后早期，然后可能偶爾緩解，放射性碘治療后也出現(xiàn)這種情況。

用放射性碘破壞甲狀腺組織后出現(xiàn)甲減很常見，并且是這種形式治療成人甲狀腺功能亢進的一個既定缺點。其頻率在很大程度上取決于放射性碘的劑量和放射性碘的攝取，但也受其他因素的影響，包括年齡、甲狀腺大小、甲狀腺激素升高的幅度和抗甲狀腺藥物的使用（N Engl J Med. 2008; 358 (24): 2594–2605）。放射性碘后甲減的發(fā)生率隨著時間推移而增加，直至接近100%。盡管消融后甲減癥患者的FT4較低，但如果TSH合成在治療前受到長時間抑制，則在手術(shù)或132I誘導(dǎo)的甲減癥后的幾個月內(nèi)，血清TSH水平可能異常低。

霍奇金病患者接受外照射治療后，或接受高劑量頸部照射以治療其他形式的淋巴瘤或癌癥后，也可能發(fā)生原發(fā)性萎縮性甲狀腺功能衰竭（J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(9): 3227–3232）。手術(shù)、放射性碘或外照射治療也可能導(dǎo)致亞臨床甲減癥(見表2)。

甲狀腺發(fā)育不全或發(fā)育不良

甲狀腺發(fā)育缺陷通常是導(dǎo)致甲減的原因，每3000名新生兒中就有1名出現(xiàn)這種情況（Nat Rev Endocrinol. 2012 ;8(2): 104–113）。這些缺陷形式可能是甲狀腺組織完全缺失，或者在胚胎發(fā)育期間甲狀腺未能正常下降。然后，沿其正常下降路線(從舌的前三分之二和后三分之一交界處的盲孔(舌側(cè)甲狀腺)至正常部位或以下)的任何位置均可發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織。甲狀腺組織缺失或其異位位置可通過閃爍掃描確定。

如上所示，已知許多蛋白質(zhì)對甲狀腺的正常發(fā)育至關(guān)重要（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(2): 104–113）。這些蛋白質(zhì)包括甲狀腺特異性轉(zhuǎn)錄因子PAX8以及甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1和2(分別為TTF1和TTF2)?？梢灶A(yù)期，一種或多種這些蛋白的缺陷可以解釋甲狀腺發(fā)育異常。已在幾例PAX8突變患者中發(fā)現(xiàn)了這些異常，人TTF2基因中一個突變與甲狀腺發(fā)育不全、腭裂和后鼻孔閉鎖有關(guān)。盡管進行了特異性搜索，但未在先天性甲減癥嬰兒中發(fā)現(xiàn)TTF1基因突變。

促甲狀腺素受體無反應(yīng)致甲狀腺發(fā)育障礙

存在甲狀腺發(fā)育不全、TSH濃度高和FT4水平低與TSH受體功能喪失突變相關(guān)的幾個家族（JClin Endocrinol Metab. 1997; 82(10): 3471–3480）。這些患者甲狀腺位置正常，但不能捕獲高锝酸鹽(TcO4)。有點令人驚訝的是，仍可檢測到甲狀腺球蛋白水平。這些患者的分子細節(jié)仍在研究中。

可能導(dǎo)致TSH無應(yīng)答的第二類異常是假性甲狀旁腺功能減退型1A病中發(fā)生的Gs蛋白突變。這些患者在Gs蛋白的α亞基中有失活突變，因此出現(xiàn)輕度甲減（Endocr Rev. 1992; 13(3): 536–565）。已報告其他尚未解釋的TSH水平升高和甲減患者，缺陷的分子性質(zhì)尚未確定（JClin Endocrinol Metab. 1997; 82(12): 3933–3940.）。

短暫性甲減

短暫性甲減癥的定義是FT4降低伴TSH水平抑制、正?；蛏叩臅r期，但最終會恢復(fù)甲狀腺功能正常。這種形式的甲減通常發(fā)生在疼痛或無痛性亞急性甲狀腺炎患者的臨床背景下。

患者報告有短期的輕度至中度甲減癥狀，血清TSH濃度通常升高，但幅度不大?；颊咄ǔＳ信c輕度或中度甲狀腺毒癥一致的既往癥狀發(fā)作。如果不能從病史中闡明這些癥狀，則可能很難將這些患者與永久性甲減癥患者鑒別。在甲狀腺炎后甲減的早期階段，由于垂體TSH合成的恢復(fù)延遲，即使FT4較低，TSH濃度仍可能受到抑制，例如在Graves病患者或接受手術(shù)并經(jīng)歷甲減快速緩解的中毒性結(jié)節(jié)患者中(見表2)。在這種情況下，TSH對甲減的反應(yīng)可能會被抑制數(shù)月；在甲狀腺炎后甲減，這一時期很少長于3-4周。

有相當(dāng)一部分(50%)患有自身免疫性甲狀腺炎但甲狀腺功能正常的婦女在產(chǎn)后會出現(xiàn)甲減（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(11): 650–658）。在一些情況下，之前的甲狀腺毒癥相對而言是無癥狀的，這可能使準確的臨床診斷變得困難。有典型疼痛性亞急性甲狀腺炎發(fā)作伴疼痛、壓痛和甲狀腺毒癥的患者并不難識別。

診斷評估應(yīng)包括TSH、FT4和TPOAb的檢測?？贵w陰性或低強烈支持非自身免疫原因。這一點很重要，因為患者可能僅暫時接受甲減治療。在此類患者中，3-6個月后嘗試較低的左旋甲狀腺素劑量可以觀察甲狀腺功能是否已恢復(fù)(見圖5)。這也可能發(fā)生于無痛性亞急性甲狀腺炎之后的甲減患者(例如在產(chǎn)后期間)，但是由于自身免疫性甲狀腺炎的潛在的進行性性質(zhì)，其發(fā)生的可能性較小。在因疼痛性亞急性甲狀腺炎導(dǎo)致的甲減患者中，甲狀腺通常相對較小且萎縮。

在無痛性亞急性甲狀腺炎發(fā)作后出現(xiàn)甲減癥的患者中，腺體通常略微增大且有些堅硬，反映了與該疾病相關(guān)的潛在瘢痕形成和浸潤。

消耗性甲減

消耗性甲減癥（Consumptive hypothyroidism）是甲減癥的一種罕見病因，已在患有內(nèi)臟血管瘤或相關(guān)腫瘤的嬰兒中發(fā)現(xiàn)（N Engl J Med. 2000; 343(3): 185–189）。報告該綜合征的第一位患者表現(xiàn)為由大型肝血管瘤引起的腹脹，伴繼發(fā)于膈肌向上移位的呼吸損害。然而，臨床體征提示甲減，通過發(fā)現(xiàn)TSH水平顯著升高且無法檢測到T4和T3水平得到證實。嬰兒對初始靜脈輸注甲狀腺素(T3)的反應(yīng)是短暫的，會導(dǎo)致決定使用胃腸外甲狀腺激素替代治療來緩解嚴重的甲減癥。甲狀腺激素的加速降解很明顯，因為需要96μg 碘塞羅寧（liothyronine，合成T3）+50μg左旋甲狀腺素才能使TSH水平正?；?。單獨使用左旋甲狀腺素的等效劑量大約是治療先天性甲減癥嬰兒通常所需劑量的9倍。嬰兒死于血管瘤并發(fā)癥，尸檢腫瘤活檢顯示D3在腫瘤中的活性比正常足月胎盤中的活性高8倍。血清反向T3極高(400 ng/dL)，血清甲狀腺球蛋白高于1000 ng/ mL，表明存在高度刺激的甲狀腺?；仡櫺匝芯匡@示，其他兩名患者的病理生理學(xué)相似，其中甲減癥的原因尚未明確。隨后在迄今研究的所有增殖性皮膚血管瘤中觀察到D3的顯著表達。嬰兒期皮膚血管瘤雖然表達D3，但由于體積小，可與甲減無關(guān)。大多數(shù)嬰兒血管瘤采用普萘洛爾治療，但此類患者還必須接受足夠劑量的甲狀腺激素治療，以防止在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的這一關(guān)鍵階段出現(xiàn)與未治療的甲減相關(guān)的永久性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（Pediatr Clin North Am. 2014; 61(2): 383–402）。隨后報告在成人中發(fā)現(xiàn)類似綜合征，包括一名上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者和一名患有纖維性腫瘤以及廣泛胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)的患者（J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(10): 4457–4461）。這些腫瘤中的一些表達D3，或者這種脫碘酶可能是在TKI治療期間誘發(fā)(見下文N Engl J Med. 2014;370(14): 1327–1334；Ann Intern Med. 2006; 145(9): 660–664；Thyroid. 2013; 23(2): 151–159.)。

甲狀腺素轉(zhuǎn)化為三碘甲腺原氨酸的缺陷

將前體T4轉(zhuǎn)化為活性形式T3的酶是5′-脫碘酶1 (D1)和D2，這兩種酶的活性位點都含有硒代半胱氨酸（EndocrRev. 2008; 29(7): 898–938）。mRNA 3′-非翻譯區(qū)中的莖環(huán)結(jié)構(gòu)(稱為SECIS元件)指導(dǎo)在UGA密碼子插入硒代半胱氨酸，而不是使其起終止密碼子作用。在FT4升高、T3降低和TSH升高的兩個家族中發(fā)現(xiàn)了SECIS結(jié)合蛋白(硒代半胱氨酸插入序列-結(jié)合蛋白2 [SECISBP2])的缺陷（Nat Genet. 2005; 37(11): 1247–1252）。與未受影響的家族成員相比，受影響的個體有生長遲緩。

甲狀腺激素代謝相關(guān)基因的多態(tài)性與甲狀腺功能研究的模式以及肥胖有關(guān)。導(dǎo)致92位密碼子(Thr92Ala)蘇氨酸(Thr)變?yōu)楸彼?Ala)的D2多態(tài)性與肥胖、葡萄糖處置減少和骨骼肌D2活性降低有關(guān)（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(6): 3472–3478）。在肥胖伴2型糖尿病高發(fā)群體中，如墨西哥裔美國人和皮馬印第安人，這種多態(tài)性的頻率也更高（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(6): 3472–3478）。D2多態(tài)性還與皮質(zhì)中獨特的基因表達模式有關(guān)，與炎癥和慢性疾病有關(guān)，與高爾基體中D2蛋白的半衰期延長有關(guān)（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(3): 920–933）。

藥物性甲狀腺破壞導(dǎo)致的甲減

甲狀腺炎癥或自身免疫性甲狀腺破壞的激活與許多藥物有關(guān)（Thyroid. 2010; 20(10): 1163–1173）。由于甲狀腺破壞，TKI(如舒尼替尼)與甲減的高發(fā)病率有關(guān)（Thyroid.2013; 23(2): 151–159.）。舒尼替尼用于治療腎細胞癌和GISTs，可抑制多種酪氨酸蛋白激酶，包括KIT、PDGF、VEGF和RET。在接受舒尼替尼治療并隨訪37周的患者中，62%的患者出現(xiàn)TSH異常（Ann Intern Med. 2006; 145(9): 660–664）。接受超聲檢查的患者未發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織。盡管40%的甲減患者最初TSH受到抑制(提示甲狀腺炎)，但長期病程與舒尼替尼誘導(dǎo)的濾泡細胞凋亡最為一致。因此，此類患者需要重復(fù)進行甲狀腺功能檢測。目前已顯示，這些藥物可減緩對放射性碘無反應(yīng)的晚期甲狀腺癌的疾病進展，但可能由于D3表達增加而增加甲狀腺激素需求（Endocr Rev. 2013; 34(3): 439–455）。

中樞性甲減

中樞性甲減是由于獲得性或先天性下丘腦或垂體疾病引起的TSH缺乏所致。TSH缺乏的原因可分為垂體(繼發(fā)性甲減癥)和下丘腦(三發(fā)甲減癥)原因，但在最初鑒別原發(fā)性和中樞性甲減癥時，沒有必要進行這種區(qū)分。

在許多情況下，TSH分泌不足伴有其他垂體激素分泌減少，因此也存在生長激素、促性腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素衰竭的證據(jù)。TSH分泌不足作為唯一可證明異常(單促激素缺乏)情況不太常見，但確實可以獲得性和先天性形式出現(xiàn)。垂體功能不全導(dǎo)致的甲減的嚴重程度各不相同，從輕度且被性腺和腎上腺皮質(zhì)功能衰竭的特征所掩蓋的情況，到以甲減為主要特征的情況。由于一小部分但很重要的甲狀腺功能與TSH無關(guān)(約10–15%)，中樞性甲減癥的嚴重程度低于原發(fā)性甲減癥。

中樞性甲減的原因既有獲得性的，也有先天性的。除垂體腫瘤、下丘腦疾病等外，繼發(fā)性甲減的一個不常見原因發(fā)生在服用貝沙羅汀(bexarotene，一種用于T細胞淋巴瘤的類視黃醇X受體[RXR]激動劑)的個體中（Eur J Endocrinol. 2014; 170(6): R253–R262；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(6): 793–800）。該藥物在體外抑制人TSHβ-亞單位啟動子的活性。血清T4濃度降低約50%，患者從甲狀腺激素替代治療中獲得臨床益處。多巴胺、多巴酚丁胺、高劑量糖皮質(zhì)激素或嚴重疾病可能暫時抑制TSH釋放，從而導(dǎo)致提示中樞性甲減的甲狀腺激素異常模式。如前所述，這種下丘腦-垂體-甲狀腺抑制的嚴重狀態(tài)是3期疾病的表現(xiàn)。雖然預(yù)期這些藥物在長期給藥時可能具有類似的作用，但它們沒有，生長抑素在肢端肥大癥給藥時也沒有類似的作用，但確實阻斷TSH對TRH的反應(yīng)，并且已經(jīng)對分泌促甲狀腺素的垂體腺瘤患者給藥（治療）（N Engl J Med. 1987; 317(1): 12–17）。

TSH的刺激或合成或其結(jié)構(gòu)方面的先天性缺陷，已被確定為先天性甲減的罕見原因，并包括一些同源盒基因缺陷的后果，包括POU1F1(以前稱為Pit1)、PROP1和HESX1。HESX1基因是編碼大腦下丘腦、垂體和嗅覺部分發(fā)育所必需的一個因子。POU1F1和PROP1缺陷會導(dǎo)致遺傳性甲減，通常伴有生長激素和催乳素的缺乏（J Endocrinol. 2012; 215(2): 239–245）。已確定一名患者的TRH受體基因存在家族性缺陷（J ClinEndocrinol Metab. 1997; 82(5).  1561–1556.）。所有這些疾病都與中樞性甲減的典型模式、FT4降低和TSH過低有關(guān)。

有報道還描述TSH中的結(jié)構(gòu)缺陷，包括β亞基的CAGYC肽序列中的突變(被認為是其與α亞基關(guān)聯(lián)所必需的)（.J Clin Endocrinol Metab.1990; 71(4): 792–796）和導(dǎo)致TSH β亞基基因過早終止的缺陷（J Clin Invest. 1996; 97(5): 1250–1256）。如前所述，其中一些異常可能與TSH升高有關(guān)，提示診斷為原發(fā)性甲減癥， TSH分子在免疫學(xué)上是完整的，但在生物學(xué)上不是完整的。

甲狀腺激素抵抗

甲狀腺激素抵抗（RTH）的臨床表現(xiàn)取決于突變性質(zhì)（Best Pract Res ClinEndocrinol Metab. 2007; 21(2): 277–305）。大多數(shù)RTH患者的甲狀腺激素受體β (TRβ基因，THRB)編碼基因存在突變，通常通過降低其T3結(jié)合親和力來干擾該受體對T3的正常反應(yīng)能力。少數(shù)個體被鑒定為TRα基因(THRA)突變，稱為RTHα1（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(3): 768–770），由于THRB突變，其與RTH患者有顯著差異（Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(8):619–626；J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(7): 3029–3038）。

RTH可能是由突變TRβ與RXR的異二聚化或與正常TRβ或TRα的同二聚化產(chǎn)生的。這些含TRβ的突變二聚體與野生型含TR的二聚體競爭與甲狀腺激素依賴性基因的甲狀腺激素應(yīng)答元件(TREs)的結(jié)合（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007; 21(2):277–305）。因為這些復(fù)合物與在沒有T3結(jié)合的情況下不能釋放的共抑制（corepressor）分子結(jié)合，所以含有這些TREs的基因比在循環(huán)甲狀腺激素的普遍濃度下正常情況下受到更多抑制（J Clin Invest. 2012; 122(9): 3035–3043）。在激活結(jié)構(gòu)域中含有突變受體可能具有對T3親和力降低和激活潛能受損的組合。

因此，突變TRβ復(fù)合物可干擾野生型TRs的功能，產(chǎn)生一種稱為顯性負抑制的模式，具有常染色體顯性遺傳模式。至少有400個家庭被確診患有這種疾病，可能還有更多未報告的病例。TRβ突變的基因頻率估計約為1:50,000，對這種疾病中突變受體功能的研究為甲狀腺激素作用機制提供了有價值的見解（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2007;21(2): 277–305.）。TRα突變頻率可能低得多，但未定義。

RTH患者通常因甲狀腺腫大而被識別，約有三分之二的RTH患者存在甲狀腺腫大?；颊咄ǔ蟾婕谞钕俟δ芸哼M和甲減的混合癥狀。就心臟而言，心悸和心動過速比心率減慢更常見；然而，患者也可能表現(xiàn)出生長遲緩和骨骼成熟遲緩（Endocri-nol Metab Clin North Am. 1996; 25(3): 719–730）。這歸因于以下事實：甲狀腺激素在心臟和骨骼中的作用似乎主要依賴于TRα而非TRβ，而下丘腦-垂體軸主要通過TRβ調(diào)節(jié)。

存在神經(jīng)心理發(fā)育異常，注意缺陷/多動障礙患病率增加，在約10%的此類個體中發(fā)現(xiàn)（Endocri-nol Metab Clin North Am. 1996; 25(3): 719–730）。還有描述其他神經(jīng)心理異常。RTH患者耳聾反映TRβ及甲狀腺激素在聽覺功能正常發(fā)育中的重要作用。混合癥狀(一些提示甲減，另一些提示甲狀腺功能亢進)甚至可能在同一家族內(nèi)的個體中有所不同，但突變相同，因此混淆臨床表現(xiàn)。

由于患者可能表現(xiàn)出提示甲狀腺功能亢進癥狀，因此對于心動過速、甲狀腺腫和甲狀腺激素升高的患者，務(wù)必牢記該診斷。之所以在此討論RTH，是因為甲狀腺激素應(yīng)答降低是該疾病的生化基礎(chǔ)。然而，實驗室檢查結(jié)果可能是第一個明確證據(jù)，證明患者(否則被認為患有甲狀腺功能亢進癥)存在RTH。這些檢測顯示FT4升高伴TSH水平正常或輕微升高的異常組合(見表2)。因此，主要的鑒別診斷是導(dǎo)致甲狀腺功能亢進的分泌TSH的垂體腫瘤和RTH（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(5):597–606）。

有助于鑒別診斷的因素如下:TSH生成腫瘤患者無家族史，除患者未甲狀腺功能亢進個體外，其家族成員甲狀腺激素水平正常；垂體腫瘤患者糖蛋白α亞單位升高，而RTH患者則無。

明確診斷需要對證明異常的TRβ基因進行測序。約90%經(jīng)臨床診斷的個體中發(fā)現(xiàn)TRβ基因突變。在少數(shù)個體中情況并非如此，這表明可能在共激活蛋白或RXR受體之一中存在突變，這些突變個體也可以以類似的方式存在（J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(10): 3609–3617）。

治療很困難，因為旨在抑制TSH從而緩解甲狀腺機能亢進癥的甲狀腺激素類似物，可能導(dǎo)致該疾病的心血管表現(xiàn)惡化（J Clin Endocrinol Metab.1999; 84(2): 401–404）。已對多名患者采用了3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(TRIAC)治療。與混合或TRα優(yōu)先效應(yīng)相反，開發(fā)具有TRβ效應(yīng)的甲狀腺激素類似物，以及選擇性結(jié)合突變TRs的類似物，可能最終被證明可用于治療。

與由于TRβ基因突變導(dǎo)致的RTH相比，RTHα1個體在甲狀腺功能研究中有更微妙的變化，并且臨床表型與主要表達TRα同工型的組織中的甲減一致（Biochim Biophys Acta. 2013; 1830(7): 4004–4008；LancetDiabetes Endocrinol. 2014; 2(8): 619–626.）。由于TSH的調(diào)節(jié)主要由TRβ介導(dǎo)，RTHα1個體的血清TSH正常，但T4/T3比值降低，血清反向T3濃度低，這可能是由于D3酶活性降低所致。常見的表型特征包括生長衰竭、發(fā)育遲緩、便秘和骨成熟延遲，其中一些改善與T4治療有關(guān)（J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(7): 3029–3038）。