我們都知道，由嘌呤代謝而來的尿酸大多數是通過腎臟排泄出來。但是，如果體內尿酸蓄積過多，尿酸鹽在血液中的飽和度超過420μmol/L，尿酸鹽將析出結晶，沉積在腎小管-間質部位，導致慢性間質性腎炎，也可以沉積在腎盂、腎盞、輸尿管內，形成尿酸鹽結石，阻塞尿路。

腎臟尤其是腎間質長期處于慢性炎癥的騷擾中，腎臟的功能日積月累就會受到影響，可能出現夜尿多、排尿不暢、蛋白尿等情況，伴隨而來的尿酸排泄能力也就進一步下降，尿酸水平進一步升高，腎功能加倍受損，于是惡性循環(huán)就開始了。

那么，高尿酸血癥及痛風對腎臟造成損害的原因也就是說痛風性腎損傷的發(fā)病機制是什么呢？今天我就來詳細講講。

尿酸高對腎造成的損害

腎臟對尿酸的排泄作用

我們的身體，每天排泄約700mg的尿酸，其中約有500mg的尿酸會通過腎臟隨著尿液一起排出，另外也會有少量的尿液隨著汗液排出。為了保證體內存在一定量的尿酸，必須保持其產生與排泄的平衡。而且因為尿酸很難溶于水和體液，所以不容易與尿液一起排出。對于我們來說，生成尿液的腎臟原本處理尿酸的能力就很低，所以尿酸經過腎臟排出體外的量有限。

人體尿酸池的工作原理

腎臟處理尿酸能力低并不全是壞事。因為如果尿液中尿酸含量過高，也會成為一個大問題。因為尿酸很難溶于水，所以隨著尿液排泄且無法溶于尿液的尿酸，就容易形成結晶或結石。如果腎臟處理尿酸的能力提高，尿液的尿酸濃度就會增加，作為尿液通道的輸尿管和膀胱就有可能出現結石。所以，為了避免這種風險，腎臟不斷抑制自己處理尿酸的能力。

讓我們來了解一下我們的腎臟吧。在人體所有內臟器官中，腎臟是最“任勞任怨”也是最“無怨無悔”的“好員工”。腎臟是一個稍大于自己握緊的拳頭的扁豆狀臟器，位于腹膜后脊柱兩旁的淺窩中，左右各一個。腎臟最重要的功能就是通過形成、排泄尿液來凈化血液，保持體液的平衡。血液中好與不好的物質，比如氨基酸、蛋白質、有用的電解質與水分就要通過腎臟的重吸收，尿酸、毒素就要通過腎臟的濾過。

腎臟結構圖

從心臟輸出的血液進入腎臟后，首先會經過腎小球，過濾代謝廢物和有害有無。在這個階段形成的尿液就被稱為原尿。腎小球每天可以生成150~200L原尿，而實際每天排出的尿量只有1.5L左右。這是因為原尿并不一定會以尿液的形式排出體外。腎小球的濾過作用產生的原尿進入腎小管后，必要成分會被吸收回血管內，這樣，凈化過的血液就會再次回到心臟，并且由心臟輸送到全身。這就是腎臟凈化血液的過程，而尿酸也會在這個過程中被排出體外。

腎臟處理尿酸能力較低的原因

腎臟在排泄尿酸的過程中，包括一系列的濾過、重吸收、分泌等復雜的生化過程。主要是：

• ①腎小球的濾過：除小部分與蛋白相結合的尿酸外，其余的尿酸幾乎可以完全自由濾過腎小球；
• ②近端腎小管重吸收：腎小球濾過的尿酸98%以上被近端腎小管分泌前重吸收，當脫水、尿崩癥等導致腎臟血流量減少時尿酸重吸收增多，而甲狀腺功能減退癥等疾病出現，腎血流量增多，尿酸重吸收減少，但分泌也同時減少。
• ③尖端腎小管遠端部分的分泌：被重吸收的大約占濾過量50%以上的尿酸被腎小管分泌到尿液中，而且分泌的尿酸占尿中排出尿酸的絕大部分，酮酸、乳酸等有機酸也在近端腎小管遠端部分分泌，因為當其體內濃度升高時，可以抑制尿酸的排泌。
• ④腎小管分泌后重吸收：被分泌后的占濾過量40%~45%的尿酸可以被重吸收，也就是說，最后排出的尿酸只占總濾過量的6%~10%。

腎臟排泄尿酸的模式

我們可以看到，在尿酸的排泄過程中，腎臟發(fā)揮著最重要的作用。如果因為某種原因，腎臟排泄尿酸的能力下降，尿酸就會堆積在體內，擴大原本只有1200mg容量的尿酸池，導致尿酸值升高，同時讓腎臟再次受到損害。

尿酸上升，腎臟的排泄能力必然受損

腎臟受損的發(fā)病機制

通常而言，高尿酸血癥和痛風是腎臟損害的基礎之一，可以通過破壞腎臟自我調節(jié)機制導致高血壓、蛋白尿，從而加重腎損傷。而尿酸只要濃度升高，就可以通過直接或間接的作用導致腎損傷。目前已經明確的高尿酸引起的痛風性腎病的機制包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)及環(huán)氧酶2系統(tǒng)的激活、內皮細胞功能異常以及炎癥因子的損害等。

尿酸值升高會降低腎功能

• 尿酸鹽結晶的直接作用：在腎小球濾過液、腎間質和血液中，尿酸以尿酸鹽離子的形式存在；在遠端腎小管中，因為pH值低，尿酸為非理解形式，當血尿酸升高、尿液濃縮、pH值降低，那么無定形尿酸結晶就可以沉積并且阻塞腎小管遠端部分和集合管管腔；逆流倍增及皮髓質間尿酸鹽梯度讓尿酸形成尿酸鹽結晶，沉積在腎間質，引起炎癥和血管損傷，可以發(fā)展為間質性腎炎、腎內阻塞、輸尿管阻塞、腎積水、局部損傷、繼發(fā)感染、纖維增生、腎硬化等，甚至出現腎衰竭和尿毒癥。

人體尿酸代謝

• 高尿酸血癥對內皮細胞功能的影響：高尿酸血癥通過降低致密斑一氧化氮合酶（NOS1）的表達，減少NO的合成；尿酸作為體內含量最豐富的抗氧化劑，直接與NO產生迅速不可逆反應，導致NO大量消耗，從而導致內皮細胞功能異常，血管舒張作用減弱，引起高血壓和血管病變，進一步造成腎損傷。同樣作為抗氧化劑的尿酸，代謝過程中伴隨氧自由基的形成，高尿酸的狀態(tài)下，可以損傷內皮細胞，抑制NO誘導的血管擴張。另外，血尿酸水平升高讓尿酸結晶容易析出并沉積在腎臟血管壁上，直接損傷血管內膜。
• 炎癥因子的損害：尿酸鹽結晶可以刺激巨噬細胞直接或間接產生金屬蛋白酶，同時尿路結晶接到的炎癥反應可以涉及信號傳導通路激活Srs家族酪氨酸激酶等，尿酸鹽結晶還可以產生獨立促炎效應，進而引發(fā)炎癥和組織損傷。尿酸鹽結晶活化白細胞后，可以通過Toll樣受體激活白細胞介素-1，產生炎癥反應，致使組織損傷。哪怕是可溶性尿酸，只要濃度超標，也可以促炎癥反應。這些炎癥反應都可以造成腎損傷。

痛風導致的腎病理學改變

• COX-2系統(tǒng)及RAs的激活：高尿酸激活細胞腎素，血尿酸水平與血漿腎素活性有關已經被證實。高尿酸激活RAs，導致系統(tǒng)性高血壓以及腎小球內高灌注、高壓力、腎纖維化的發(fā)生，最終導致腎損傷。同時血管緊張素Ⅱ可以通過絲裂素活化蛋白激酶信號轉導通路，調節(jié)COX-2表達和前列腺素的產生，進而通過血栓素A2引起腎臟部位血管平滑肌細胞的增殖、肥大和管壁炎性細胞浸潤。
• 誘導腎小球產生嚴重的血管病變：高尿酸血癥導致腎損傷，其主要表現有入球動脈病變、腎皮質血管收縮、腎小球內高壓、輕度腎小管間質纖維化和腎小球肥大，最終出現腎小球硬化及蛋白尿。腎的這些改變與腎小球靜水壓力增高有關，因為血管壁增厚、管腔狹窄，導致腎血流灌注不足，改變入球小動脈自身調節(jié)的能力，因此也就導致持續(xù)腎小球內高壓。

此外，腎臟受損的機制還包括引發(fā)代謝綜合征，高尿酸血癥與以肥胖、糖脂代謝紊亂和高血壓為主要表現的代謝綜合征關系密切，代謝綜合總均在一定程度上引起腎臟對鈉的重吸收，腎小球出現高濾過，導致腎損傷和腎損害。尿酸鹽轉運蛋白、鉛暴露以及遺傳因素，都能導致痛風性腎病的出現。

總而言之，痛風性腎病的機制早期是機械性損傷，也就是高尿酸血癥及痛風導致集合管腎間質尿酸鹽結晶的形成；晚期有免疫機制參與，也就是簡直尿酸鹽結晶刺激，局部引起化學炎癥及免疫反應，又可以有結石的梗阻。如果不加以控制，兩者最終導致腎纖維化和腎衰竭。

悄無聲息的殺手——痛風腎

如何保護好你的腎臟

根據統(tǒng)計，大約有1/3的痛風患者有腎尿酸結石，腎臟幾乎都有不同程度的病理改變，但有臨床表現的僅占10%~20%。而一項前瞻性研究發(fā)現，血尿酸8.5mg/dl者腎衰竭風險較血尿酸5.0~6.4mg/dl者增加了8倍；長期隨訪研究進一步證實，血尿酸每升高1mg/dl，腎臟病風險增加7.1%，腎功能惡化風險增加14%。

盡管長期高尿酸血癥或痛風狀態(tài)下，腎臟的病變并沒有太多的臨床表現，但事實上在“隱秘的角落”里，“危機”正在悄悄醞釀。等到發(fā)現有蛋白尿或者血尿，查到腎功能有明顯下降時，病情就會急劇惡化。如果進一步發(fā)展，尿毒癥為期不遠，就需要靠透析來維持，甚至生命也受到威脅。

痛風性腎病的臨床分類主要包括：

• 慢性尿酸性腎?。?/strong>也就是痛風性間質性腎炎，長期高尿酸血癥中有20%有臨床癥狀；痛風患者中有10%~20%有臨床腎病表現。一般出現腰痛及水腫、高血壓、輕度蛋白尿、酸性尿及血尿、尿頻、尿急、尿痛等癥狀就要注意。慢性尿酸性腎病的嚴重程度與高尿酸血癥的持續(xù)時間和幅度有關。過量的尿酸鹽沉積在腎臟的遠端集合管和腎間質，可以導致腎間質纖維化、腎動脈硬化、動脈壁增厚等。

腎小管內羽毛狀、針樣結晶，周圍可見炎癥和巨細胞反應

• 急性尿酸性腎病：腎小管尿酸沉積、急性腎衰竭等，主要由短時間內大量尿酸結晶堆積在腎集合管、腎盂和輸尿管所致。由于尿液中尿酸濃度驟然增高形成過飽和狀態(tài)。顯微鏡下可以見到管腔內尿酸結晶沉積，形成晶體或呈雪泥樣沉積物?？梢宰枞I小管，近端腎小管擴張，但腎小球結構正常。這些沉積物可以導致梗阻及急性腎衰竭。

痛風性腎?。悍翘禺愋匝苡不?、間質性纖維化和腎小管萎縮

• 痛風性腎石?。?/strong>我國尿酸性腎結石占泌尿系結石發(fā)病率的8%~10%，約有25%的痛風患者有泌尿系統(tǒng)結石，其中約80%屬于尿酸性腎結石，剩下的是尿酸性和草酸鈣的混合型或單純草酸鹽或磷酸鹽結石。腎結石的表現為腎區(qū)或上腹部腳痛或鈍痛，通常是陣發(fā)性或持續(xù)性，腎結石疼痛時長伴肉眼血尿或鏡下血尿，尿酸性腎石病患者尿內可以排出小結石，部分腎石病患者可以表現出發(fā)熱、寒戰(zhàn)、膀胱刺激等尿路感染的癥狀。尿酸結石在泌尿系管腔內堵塞可以引起梗阻。

腎小管內羽毛狀、針樣結晶痛風石，周圍可見炎癥和巨細胞反應以及慢性炎癥和間質性纖維化

同時，在腎功能極端低下的狀態(tài)下，本應該在尿中排泄的物質都會沉積在體內，給全身臟器帶來各種損害。

所以，痛風患者尤其是病程較長的患者，就必須要有預防痛風性腎損害的意識，積極采取有效措施保護腎臟。長期服用利尿劑、阿司匹林、青霉素、抗結核等藥物者，要定期檢測血尿酸，因為這些藥物都可能抑制腎小管排泄尿酸。血尿酸升高不但可以引起痛風發(fā)作和腎臟病變，還能導致出現其他伴發(fā)疾病。所以，既要預防高尿酸血癥引起的腎功能障礙，積極控制血尿酸水平，又要預防腎功能不全的高尿酸血癥和痛風，具體方法主要有：

• 控制高尿酸血癥：痛風患者提倡達標治療。持續(xù)達標治療是痛風患者最佳預后的關鍵，并推薦痛風患者的目標血尿酸水平應<360μmol/L（6 mg/dl）。嚴重痛風患者，如有痛風石或痛風頻繁急性發(fā)作，目標血尿酸水平應<300μmol（<5 mg/dl）。

高尿酸血癥的降尿酸目標

• 對于降尿酸藥物謹慎使用：別嘌醇、非布司他等藥物進行降尿酸治療有助于延緩慢性腎臟病（CKD）進展，特別是腎小球濾過率的改善。痛風合并腎臟病的患者行降尿酸治療時應注意以下兩點：（1）CKD 3期以上（估算腎小球濾過率<60 ml·min-1·1.73 m-2）伴血尿酸≥540 μmol/L（9 mg/dl）或存在泌尿系結石，是降尿酸治療的指征之一；（2）CKD 3期以上者，推薦選擇黃嘌呤氧化酶抑制劑（如別嘌醇或非布司他），不推薦促尿酸排泄藥物（如丙磺舒）。

腎臟受損降尿酸藥物使用

• 堿化尿液：尿酸在堿性環(huán)境中可以轉化為溶解度更高的尿酸鹽，有利于尿酸的溶解及從尿液排泄，減少尿酸沉積造成的腎損害。但尿pH值高于7.0，尿液過度堿化，反而容易形成草酸鈣或其他類型腎結石，或者尿酸結石表明形成磷酸鹽外殼。因此降尿酸治療的痛風應該堿化尿液，尤其是開始用促尿酸排泄藥物期間，但堿化尿液應適度，pH值維持在6.2~6.9之間。

堿化尿液藥物適應癥與注意事項

• 積極防治泌尿系統(tǒng)感染：泌尿系統(tǒng)感染一般使用抗生素來治療泌尿系感染。醫(yī)生可能會建議你多喝水然后多排尿使細菌排出。腎臟感染一般也可以口服抗生素治療。但是嚴重的腎臟感染可能需要住院治療，包括一系列的靜脈注射抗生素。防治泌尿系統(tǒng)感染和結石的形成，最簡單的方式還是多喝水，每天保證2000ml的尿量，每天分次飲水總量達到2500ml左右，還要注意飲料不能代替水。

尿路感染的治療藥物

除此之外，保護腎臟還包括高血壓患者應將血壓控制在正常水平，避免有損腎臟的藥物及造影劑，遵守痛風患者的膳食原則，隨診時監(jiān)測腎功能指標等。積極有效的降尿酸治療，是痛風及高尿酸血癥患者保護腎臟的主要措施。