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近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所柯愛武、蔡加彬、施國明等合作在 Molecular Cancer 雜志（IF=15.302）發(fā)表文章，報道了癌細(xì)胞分泌的外泌體中富含環(huán)狀RNA——circUHRF1，circUHRF1通過抑制miR-449c-5p，來上調(diào)TIM-3的表達(dá)，從而抑制NK細(xì)胞功能，誘導(dǎo)NK細(xì)胞衰竭，并可能對肝細(xì)胞癌的抗PD1治療產(chǎn)生抗藥性。肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上第五大最常見的癌癥和第二大癌癥死亡原因。然而，盡管診斷、手術(shù)技術(shù)、靶向療法和免疫療法取得了飛速發(fā)展，但由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和對抗腫瘤藥物的耐藥性，HCC患者的5年總生存率仍然不能令人滿意。HCC腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和對抗HCC藥物的耐藥性的潛在生物學(xué)分子機制仍然不清楚。因此，進(jìn)一步探索肝癌的發(fā)生和發(fā)展機制將為肝癌提供新的有希望的治療策略。T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3（TIM-3）是一種免疫調(diào)節(jié)受體，可與腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境上的配體結(jié)合，抑制包括HCC在內(nèi)的多種癌癥的抗腫瘤免疫性。TIM-3是天然殺傷（NK）細(xì)胞的主要抑制受體之一，TIM-3表達(dá)的NK細(xì)胞介導(dǎo)抗腫瘤免疫的能力降低。此外，對TIM-3的阻斷可能代表了增加癌癥患者NK功能的一種新策略。此外，腫瘤NK細(xì)胞的更高密度與腫瘤中抗PD1治療的反應(yīng)有關(guān)。重要的是，一項先前的研究報道，在用HBV表達(dá)載體轉(zhuǎn)染的NK-92細(xì)胞和從HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟分離的NK細(xì)胞中檢測到TIM-3表達(dá)增加。此外，對TIM-3的阻斷導(dǎo)致NK細(xì)胞對HCC細(xì)胞的細(xì)胞毒性增加，以及干擾素-γ（IFN-γ）的產(chǎn)生增加。然而，盡管有大量證據(jù)表明它們在惡性腫瘤中具有重要作用，但對HCC中NK細(xì)胞的研究相對較少。具有PHD和RING指域1（UHRF1）的泛素樣蛋白是參與調(diào)節(jié)DNA甲基化的關(guān)鍵分子，通常在包括HCC在內(nèi)的許多癌癥中過表達(dá)。重要的是，促進(jìn)UHRF1表達(dá)可促進(jìn)肝癌的發(fā)生和發(fā)展。因此，研究人員推測UHRF1衍生的circRNA表達(dá)可能被上調(diào)并可能促進(jìn)HCC的進(jìn)展。該研究分析了人類肝癌組織、鄰近的非腫瘤組織和肝癌來源的外泌體中來自UHRF1的circRNA表達(dá)譜，并將circUHRF1（hsa_circ_0048677）鑒定為肝癌組織中顯著增加的circRNA。此外，circUHRF1的表達(dá)與肝癌患者預(yù)后差有關(guān)。此外，HCC衍生的外泌體circUHRF1通過降解miR-449c-5p來上調(diào)NK細(xì)胞中miR-449c-5p靶基因TIM-3的表達(dá)，從而促進(jìn)HCC中的免疫逃逸和對抗PD1免疫療法的抵抗。因此，circUHRF1可能成為HCC患者有希望的治療靶標(biāo)。富含circUHRF1的外泌體抑制NK細(xì)胞的功能較高水平的circUHRF1與HCC患者對抗PD1治療的耐藥性相關(guān)Peng-FeiZhang, Chao Gao, Xiao-Yong Huang, Jia-Cheng Lu, Xiao-Jun Guo, Guo-Ming Shi,Jia-Bin Cai, Ai-Wu Ke. Cancer Cell-Derived Exosomal circUHRF1 Induces Natural Killer Cell Exhaustion and May Cause Resistance to anti-PD1 Therapy in Hepatocellular Carcinoma. Molecular Cancer 2020 Jun27;19(1):110. doi: 10.1186/s12943-020-01222-5.
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