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近期，肝癌免疫療法成果不斷。 3月3日，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化PD-1單抗——卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。 3月11日，百時(shí)美施貴寶宣布FDA批準(zhǔn)Opdivo（1mg/kg） Yervoy（3mg/kg）用于治療既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，這是O Y收獲的第4個(gè)適應(yīng)癥。 HCC強(qiáng)大的免疫介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制使得這種腫瘤特別適合基于免疫的治療。然而，HCC腫瘤微環(huán)境（Tumour microenvironment，TME）的復(fù)雜功能特征突出了免疫治療的高抗性屏障。 2019年中國男性、女性癌癥死亡構(gòu)成Top10 HCC患者的系統(tǒng)治療，傳統(tǒng)上受到內(nèi)源性化學(xué)耐藥的挑戰(zhàn)和伴隨的肝功能障礙限制。對(duì)于不適合肝移植、切除或局部治療的患者，主要的治療方法是索拉非尼或倫伐替尼的多靶點(diǎn)分子治療。雖然這些療法在提高生存率方面很有效，但在很大程度上抑制細(xì)胞生長，并且耐藥性是長期生存率的一個(gè)重要限制因素。 近期，《Nature》上發(fā)表了一篇綜述，詳細(xì)講述了HCC基于免疫的治療方法。 CTLA-4單藥療法 抗CTLA-4單藥治療使得約20%的患者長期生存獲益。 Tremelimumab是一種全人源化抗CTLA-4型IgG2單克隆抗體，是第一個(gè)用于HCC治療的免疫檢查點(diǎn)阻滯劑，目前缺乏長期生存數(shù)據(jù)，但報(bào)告的中位總生存時(shí)間（OS）為8.2個(gè)月，43%的生存時(shí)間為1年。 如下圖A所示，單克隆抗體可以同時(shí)抑制CTLA-4和PD-1，也就是說雙重檢查點(diǎn)阻斷，CTLA-4主要作用于T-調(diào)節(jié)細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞，而PD-1作用于效應(yīng)細(xì)胞CD8 CTLs。 HCC免疫療法概述 PD-1/PD-L1單藥療法 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床療效在于其增強(qiáng)腫瘤特異性CD8 T細(xì)胞效應(yīng)，引發(fā)腫瘤排斥。在HCC治療中，對(duì)于伴隨肝功能障礙和嗜肝病毒感染的患者，需進(jìn)一步開展驗(yàn)證性研究，以驗(yàn)證PD-1/PD-L1抑制劑在這類患者中的安全性。 抗PD-1 IgG4抗體在晚期HCC患者中的安全性和有效性研究，顯示在劑量遞增組和劑量遞增組中的客觀反應(yīng)率（ORRs）分別為15%和20%，劑量遞增組的中位總生存時(shí)間（OS）為15個(gè)月（95%CI，9.6-20.2）。 后續(xù)的 III 期臨床研究，未能證明相比索拉菲尼的優(yōu)效性。其他相關(guān)的臨床試驗(yàn)，正在陸續(xù)進(jìn)行。 聯(lián)合療法 PD-1/PD-L1抑制劑方面的臨床經(jīng)驗(yàn)不斷發(fā)展，使擴(kuò)展至改善ORR的聯(lián)合療法，并相比單藥療法有更大的生存獲益。協(xié)同作用的機(jī)制包括同時(shí)靶向多個(gè)受體，通過局部治療或放射治療促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡等。 這些策略多數(shù)已經(jīng)在HCC的小規(guī)模單臂臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，但缺乏臨床前模型指導(dǎo)有效性試驗(yàn)的開展。 雙重免疫檢查點(diǎn)抑制 同時(shí)靶向多個(gè)免疫檢查點(diǎn)，使得惡性腫瘤中抗腫瘤免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和深度增加。 雙重CTLA-4/PD-1抑制的原理：CTLA-4是腫瘤抗原呈遞細(xì)胞和T-細(xì)胞中免疫抑制的顯著驅(qū)動(dòng)因子，而PD-1/PD-L1主要下調(diào)CD8 CTL應(yīng)答的有效性。 伊匹單抗（ipilimumab）、納武單抗（nivolumab）的不同劑量組的安全性試驗(yàn)和早期有效性試驗(yàn)表明：治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為37%，最常見的是皮膚毒性，停藥后毒性低至5%；該組合ORR達(dá)到31%。 自然殺傷細(xì)胞療法 NK細(xì)胞和T細(xì)胞共有的抑制性受體，如TIGIT、LAG-3、TIM-3、BTLA和NKG2A等，已被確定為新的檢查點(diǎn)抑制區(qū)，在治療PD-1/PD-L1或CTLA-4聯(lián)合治療中極具潛力。 在丙型肝炎病毒感染的動(dòng)物模型中阻斷NKG2A，可導(dǎo)致NK和CD8 T細(xì)胞功能增強(qiáng)，促進(jìn)丙型肝炎病毒清除。在小鼠淋巴瘤腫瘤模型和人類體外實(shí)驗(yàn)中，同時(shí)阻斷NKG2A、抗PD-1/PD-L1，增強(qiáng)了NK和T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。 靶向療法 分子靶向治療在HCC中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，索拉非尼是首個(gè)且近十年來唯一一個(gè)在治療中顯示出OS獲益的藥物療法。 越來越多的關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑和抗血管生成的藥物研究正在進(jìn)行中。 局部療法 傳統(tǒng)上，包括消融和動(dòng)脈化療栓塞（TACE）的局部療法在HCC的治療中發(fā)揮了主要作用。 越來越多的證據(jù)表明，局部療法可以使免疫細(xì)胞亞群產(chǎn)生可量化的變化，并導(dǎo)致肝臟腫瘤的熱消融、射頻消融或化療引起的局部缺血和細(xì)胞毒性效應(yīng)，可能會(huì)促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡。 其他免疫療法 除肝內(nèi)膽汁淤積癥之外，近些年來還對(duì)原發(fā)性肝癌進(jìn)行了許多其他免疫療法的研究。如抗腫瘤疫苗等，開發(fā)疫苗作為HCC療法的關(guān)鍵障礙在于多種抑制機(jī)制的共存。 鑒于強(qiáng)大的免疫/炎癥發(fā)病機(jī)制，發(fā)展免疫療法仍然是HCC的重要方向。然而，免疫療法迅速發(fā)展的成果有限。迄今為止，基于細(xì)胞的療法仍有希望，但在廣泛的臨床應(yīng)用中受到限制。過多的冗余免疫抑制信號(hào)，加上缺乏用于分層的可靠生物標(biāo)志物，似乎是免疫療法運(yùn)用的關(guān)鍵障礙。合理選擇免疫治療組合，可能為改善不同階段的HCC提供機(jī)會(huì)。 參考資料： 1. Pinato, D.J., Guerra, N., Fessas, P. et al. Immune-based therapies for hepatocellular carcinoma. Oncogene (2020).
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