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NSCLC丨FDA批準首個抗VEGFR/EGFR-TKI聯(lián)合方案用于一線NSCLC

 生物_醫(yī)藥_科研 2020-06-03


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目前臨床已認識到,腫瘤的無序生長不僅歸咎于其不斷增殖的惡性潛能,而且宿主通過血管生成等方式為腫瘤提供氧氣和養(yǎng)分亦是“推波助瀾”的關鍵因素。因此目前,抑制腫瘤新生血管生成已被公認為一種較為有效的抗癌戰(zhàn)略。腫瘤血管生成是實體瘤發(fā)展、轉移的關鍵步驟,也是腫瘤靶向治療的主要研究領域之一。
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在全球范圍內,肺癌是導致癌癥死亡的主要原因,全世界每年有近180萬人死亡。IV期NSCLC是一種非常難治的癌癥且預后很差,50% 的NSCLC患者在診斷時表現(xiàn)為晚期或轉移性疾病,轉移性NSCLC的五年生存率為 6%。1,2

2020年5月29日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準 VEGFR2拮抗劑 雷莫蘆單抗(CYRAMZA,ramucirumab)與 EGFR-TKI 厄洛替尼(Tavceva,erlotinib)聯(lián)合用于 EGFR 第19外顯子缺失突變(19del)及第21外顯子L858R突變轉移性非小細胞肺癌的一線治療。

同時,這也是FDA批準的首個也是唯一一個抗VEGFR/EGFR-TKI 聯(lián)合用于EGFR突變mNSCLC患者的治療方案,可一起抑制VEGFR和EGFR途徑,具有重要的里程碑意義。

與厄洛替尼相比,雷莫蘆單抗聯(lián)合方案中位無進展生存期延長了7個月,達到19.4個月,同時降低了41%的疾病進展或死亡風險。


▲ FDA批準雷莫蘆單抗聯(lián)合方案用于mNSCLC患者 3,4


關于EGFR


EGFR是一種有助于細胞生長和分裂的蛋白質。


EGFR基因突變后,可能導致蛋白質過度活躍,從而導致細胞生長和分裂更快。亞洲肺腺癌患者中EGFR突變高達 40%~60%,且不論種族如何,這些突變常見于女性,非吸煙者和腺癌組織學患者。


▲ EGFR蛋白的功能


EGFR突變的NSCLC腫瘤中,19dels 和 L858R 是最常見的激活突變,約占 90%,這些EGFR激活突變與 EGFR-TKIs 小分子靶向藥(厄洛替尼等) 的敏感性有關。


關于VEGFR



在腫瘤患者中,血管生成會產生新的血管,從而為腫瘤提供自己的血液供應(氧氣和養(yǎng)分等),使其生長和擴散。


一些腫瘤可產生稱為VEGF(血管內皮生長因子)的蛋白質,這些蛋白質附著在血管細胞的VEGF受體(VEGFR)上,從而在腫瘤周圍形成新的血管,進而促進其生長。在三種已知的VEGFR中(VEGFR1/2/3),VEGFR2與VEGF誘導的腫瘤血管生成關系最密切。


VEGFR2和VEGF結合后發(fā)生二聚體化且胞內的酪氨酸殘基自身被磷酸化,其活性可促進內皮細胞的增殖?遷移和存活,需特別指出的是,VEGFR2/VEGF結合后的下游信號效應包括:通過PI3K/Akt通路進行的整合素激活,以及通過激活Raf/MEK/Erk通路而誘導內皮細胞生長。


▲ VEGF與VEGFR作用

阻止VEGF蛋白與位于血管表面的受體結合,可以通過減緩血管生成和滋養(yǎng)腫瘤的血液供應來抑制腫瘤的生長。因為腫瘤需要血管輸送的營養(yǎng)物才能生長和擴散,所以抗血管生成治療的目標是使腫瘤“饑餓”

雷莫蘆單抗(ramucirumab)是一種抗血管生成療法。它是一種血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)拮抗劑,可特異性結合VEGFR2,從而阻斷受體配體(VEGF-A,VEGF-C和VEGF-D)的結合,這可能減慢腫瘤的生長。


抗VEGFR/EGFR-TKI 聯(lián)合用于EGFR突變mNSCLC患者的治療方案,可一起抑制VEGFR和EGFR途徑,具有重要的里程碑意義,也將為轉移性EGFR突變的NSCLC患者提供一種新的一線治療選擇。


關于RELAY試驗



此次FDA的批準,是在FDA腫瘤藥物咨詢委員會(FDA's Oncologic Drugs Advisory Committee)以6票對5票的微弱建議基礎上進行的,該投票基于RELAY III期試驗的結果。


詳細的RELAY療效和安全性結果發(fā)表在《柳葉刀腫瘤》雜志上5,結果顯示:在EGFR突變的NSCLC 患者的一線治療中,與單獨使用厄洛替尼相比,在厄洛替尼中添加雷莫蘆單抗可使疾病進展或死亡的風險降低 41%。在20.7個月的中位隨訪中,研究人員評估的雷莫昔單抗方案與單獨使用厄洛替尼的中位無進展生存期(PFS)分別為19.4 個月和 12.4 個月(HR=0.59),中位無進展生存期延長 7 個月。


▲ 《柳葉刀腫瘤》發(fā)表的RELAY療效和安全性結果

RELAY試驗(NCT02411448)是一項多國性、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗,招募的是449例先前未接受過治療的EGFR第19外顯子缺失突變(19del)及第21外顯子L858R突變的轉移性NSCLC患者。


招募的患者按照1:1隨機分配,試驗組(N=224)接受 每兩周一次雷莫蘆單抗10mg/kg靜脈輸注+每天口服一次厄洛替尼150mg的聯(lián)合治療,對照組(N=225)接受 每兩周一次安慰劑靜脈輸注+每天口服一次厄洛替尼150mg的聯(lián)合治療,直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。


主要療效指標是研究者評估的無進展生存期(PFS)(RECIST 1.1)。其他療效結果指標包括總生存期(OS),總緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時間(DoR)。雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼組的中位PFS為 19.4 個月,而安慰劑聯(lián)合厄洛替尼組為 12.4 個月(HR=0.59,p <0.0001)。


雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼組的ORR為 76%,安慰劑聯(lián)合厄洛替尼組的ORR為 75%,中位DoR分別為 18.0 個月和 11.1 個月。在對PFS進行最終分析時,OS數據尚不成熟,因為最終分析所需的死亡中只有26%已經發(fā)生HR=0.83)。3,4,5


▲ RELAY試驗療效數據


雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼治療比安慰劑聯(lián)合厄洛替尼治療的不良反應發(fā)生率要高≥22% vs ≥2%是最常見的不良反應,包括感染,高血壓,口腔炎,蛋白尿,脫發(fā),鼻出血和周圍性水腫。最常見的實驗室檢查異常結果(≥22% vs ≥2%)是丙氨酸轉氨酶升高、天門冬氨酸轉氨酶升高、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、堿性磷酸酶水平升高和低鉀血癥。


FDA腫瘤藥物咨詢委員會6票對5票,以1票“險勝”,當然FDA批準可參考也可不參考咨詢委員會的意見。為何雷莫蘆單抗+厄洛替尼“爭議較大?1,目前EGFR突變mNSCLC一線標準是奧希替尼,雷莫蘆單抗+厄洛替尼與奧希替尼的mPFS相差不大(19.4月 vs 18.9月),且厄洛替尼臨床使用較少,因此部分專家認為優(yōu)勢可能不太明顯;2,腦轉移治療效果不明;3,不良反應增加。

當然,F(xiàn)DA此次批準 雷莫蘆單抗+厄洛替尼 聯(lián)合治療方案用于一線EGFR突變mNSCLC患者,說明雷莫蘆單抗+厄洛替尼聯(lián)合治療方案對這些患者的一線治療具有有利的獲益/風險比新的治療選擇可以幫助腫瘤科醫(yī)生在與患者共同討論決策時,在如何使用現(xiàn)有藥物方面有更多選擇。

參考資料:

1. Riess, J. Shifting Paradigms in Non-Small Cell Lung Cancer: An Evolving Therapeutic Landscape Supplement. Am J Manag Care. 2013;19:S390-S397.

2. https://www./cancer-types/lung-cancer-non-small-cell/statistics. Accessed May 13, 2020.

3.https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ramucirumab-plus-erlotinib-first-line-metastatic-nsclc

4. CYRAMZA drug lable

5. Nakagawa Kazuhiko,Garon Edward B,Seto Takashi et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[J] .Lancet Oncol., 2019, 20: 1655-1669.

6.https://www./news-releases/fda-advisory-committee-votes-in-favor-of-lillys-cyramza-ramucirumab-as-first-line-treatment-for-metastatic-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-301012180.html


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