《Pituitary》雜志 2018年4月[21(2):111-118.]刊載希臘的Ntali G和英國的 和Wass JA 撰寫的綜述《無功能性垂體腺瘤的流行病學、臨床表現和診斷Epidemiology, clinical presentation and diagnosis of non-functioning pituitary adenomas》.（doi: 10.1007/s11102-018-0869-3.）

無功能性垂體腺瘤(NFPAs)是一種良性垂體腫瘤，不會引起出現激素分泌超量的綜合征。需要進一步了解其流行病學、臨床表現和診斷。

作者使用Pubmed進行文獻綜述，確定無功能性垂體腺瘤的研究報告和臨床病例研究系列。

作者研究認為，無功能性垂體腺瘤腦垂體腺瘤的14-54%，患病率為7-41.3/10萬人。標準化發(fā)病率為0.65-2.34/10萬，高峰發(fā)生在第40- 80歲。無功能性垂體腺瘤的臨床范圍從完全無癥狀到由于其體積大而引起顯著的下丘腦/垂體功能障礙和視野損害。大多數患者有腫塊占位效應的癥狀，如頭痛、視野缺損、眼肌麻痹、垂體功能低下，但也有垂體柄偏斜引起的高泌乳素血癥，垂體卒中的發(fā)生率較低。無功能性垂體偶發(fā)瘤在影像中發(fā)現的原因是不相關的。診斷方法包括鞍區(qū)磁共振成像，實驗室評估，激素分泌過多和垂體功能低下的篩查，如果病變毗鄰視神經或視交叉則進行視野檢查。

本文就無功能性垂體腺瘤的流行病學、臨床行為和診斷方法作一綜述。

無功能性垂體腺瘤的流行病學

無功能性垂體腺瘤是良性的垂體腫瘤，起源自腺垂體細胞，在某些情況下，除了輕微的高泌乳素血癥外，缺乏激素超量的臨床或生化證據。無功能性垂體腺瘤占垂體腺瘤的14-54%。來自英國、比利時、瑞士、芬蘭北部、瑞典西部、馬耳他、冰島、加拿大、阿根廷的人口研究估計臨床相關無功能性垂體腺瘤的患病率為7-41.3 / 10萬人口(表1)。在大多數流行病學研究中，它們是僅次于泌乳素瘤的第二腺瘤常見類型，當考慮到微腺瘤和大腺瘤，但以大腺瘤為主。性別優(yōu)勢數據不一致。無功能性垂體腺瘤有一個標準化的發(fā)病率0.65-2.34/10萬人，峰值出現的時間為40-80歲。

無功能性垂體偶發(fā)瘤

垂體偶發(fā)瘤通常被描述為沒有明顯垂體疾病特征的垂體病變，在因無關的指證進行的腦部成像中。未入選人群報告的磁共振成像(MRI)研究報告的微偶發(fā)瘤發(fā)生率為10-38%，大腺瘤發(fā)生率為0.16-0.3% 。大腺瘤在神經放射學研究系列中的比例較高，進行成像是由于非特異性癥狀，大部分為無功能性垂體腺瘤。

對從1999年至2009年在Cedars Sinai醫(yī)學中心接受垂體MRI掃描的2598例患者進行的影像學回顧，估計無功能性垂體腺瘤排名僅次于泌乳素瘤。有趣的是，在282例偶發(fā)瘤中無功能性垂體腺瘤是最常見的實體，是指因為內分泌疾病或視覺癥狀無關的指證行影像學檢查發(fā)現鞍區(qū)腫塊占位，再行垂體磁共振檢查。

尸檢數據估計垂體腺瘤平均發(fā)病率為10.7%，以微腺瘤為主。在泌乳素免疫組化的研究中，有22-66%的泌乳素染色陽性。此外，在一系列316例垂體的尸檢中，Buurman和 Saeger發(fā)現無功能性垂體腺瘤(大部分為零細胞和促性腺激素腺瘤），是僅次于泌乳素瘤的第二位常見的垂體腺瘤類型，其中僅有3例為大腺瘤。

在外科手術系列中偶然發(fā)現的無功能性垂體腺瘤的患病率在9 - 21%。

遺傳性綜合征中的無功能性垂體腺瘤

只有不到5%的垂體腫瘤是作為遺傳性綜合征的良性組成部分的，如多種內分泌腫瘤綜合征1型（MEN1）,多種內分泌腫瘤綜合征4型(MEN4)，Carney復合征(Carney complex)，和家族性孤立性垂體腺瘤(FIPAs)。

來自法國和比利時的324名多種內分泌腫瘤綜合征（MEN）患者的多中心研究數據顯示，136例垂體患者腺瘤中，只有20例(14.7%)屬于無功能性大腺瘤(10例為侵襲性)。有趣的是,荷蘭MEN1垂體腫瘤的研究組全身性癥狀前篩查（systematic presymptomatic screening）檢測到無功能性微腺瘤占絕大多數(42.3%)。7例為兒科病例，患者年齡大于15歲。

沒有在Carney復合征情況下發(fā)生無功能性垂體腺瘤的報道。不到20%的患者屬于家族性孤立性垂體腺瘤（FIPA）家族。他們主要發(fā)生在異質性的家族性孤立性垂體腺瘤（FIPA）家族中，與散發(fā)性垂體腺瘤相比平均診斷早8年。

Dwight等報道一例30歲男性在有種系SDHA突變的背景下的無功能垂體大腺瘤。

臨床表現

無功能性垂體腺瘤的臨床范圍從無癥狀到由于腫瘤體積大引起顯著下丘腦/垂體功能障礙和視野損害等危害

缺乏激素分泌超量的臨床癥狀會導致診斷延遲。Drange等估計平均延遲的時間為1.96±2.9年。大多數患者出現腫塊效應的癥狀，如頭痛、視野缺損、眼肌麻痹和垂體功能減退。其他表現為由于垂體柄偏斜引起的高泌乳素血癥和較低的垂體卒中發(fā)生率（3.7-14.1%)。

神經系統(tǒng)表現

頭痛在垂體腫瘤患者中很常見(19 - 75%)，且與腫瘤大小無關。這些頭痛發(fā)生率是從病人報告的病史中提取出來的，尚不清楚出現的頭痛是否與原發(fā)性頭痛無關，是病灶引起的先前存在的原發(fā)性頭痛加重，或與病變有關的單獨的繼發(fā)性頭痛。在121例偶然發(fā)現的無功能性垂體腺瘤頭痛是最常見的進行神經影像學研究的原因和在19.8%的病例中出現。鞍上擴展可以產生頭痛。提出的頭痛機制包括鞍內壓力增加和包含疼痛感受器硬腦膜被拉伸，或由腫瘤影響海綿竇三叉神經疼痛通路被激活。垂體腫瘤相關的

神經眼科并發(fā)癥是由視交叉上腫瘤的壓力。典型的視野缺損是雙顳側的

偏盲，發(fā)生在（由每條視神經的鼻側纖維交叉組成)視束交叉被增大的腺體壓迫的時候。不同的受壓位置會造成不同方式的視野缺損，可以是單側的，雙側的，甚至中樞性的。缺損是完整的。涉及整個半側或部分性的視野缺損，通常開始于上方視野，進展到下方視野，視神經受壓的程度而定。前置的病變可引起中央性暗點和神經纖維層模式的視野缺損，而后方的病變可能累及視束導致同向偏盲。

不對稱性是視野測試中常見的現象，可能是由于雙側眼睛的鼻側和顳側神經纖維不同的神經纖維之間的張力。在一系列垂體大腺瘤，Lee等注意到并通過定量分析證實49例患者中39例(79.6%)有視野的不對稱性。在另一個垂體腺瘤患者研究系列中，Ogra等報道，雖然雙顳側模式的視野損損是最常見的(41%)，相當比例的患者是單側(33%)和水平的缺損(16%)（altitudinal defects）。

在嚴重和長期壓迫的情況下，視力下降可能會進展。很少的,瞳孔異常,可能發(fā)生視神經萎縮和視神經乳頭水腫。通常視覺缺損的發(fā)作是逐漸的，有幾個月不為患者所注意。確診前中位視覺癥狀持續(xù)時間是6.5個月，年齡是唯一與延遲診斷相關的因素。

眼肌麻痹是由海綿竇的外展神經或動眼神經受壓引起的。海綿竇的侵襲(鞍旁擴展)可能影響顱神經，導致不同的神經受損臨床表現:眼球固定或上瞼下垂(動眼神經，第III對顱神經病變）、眼球偏移向上上、稍向內側(滑車神經，第IV對顱神經受累）和會聚性斜視(外展神經，第VI對顱神經病變)。三叉神經痛(三叉神經，第V對顱神經的V1和/或V2分支損傷)是罕見的。

第III對顱神經麻痹進展最頻繁，其次是第VI對顱神經，然后依次是第IV或第V對顱神經麻痹。出現后，復視似乎是僅由第III或第VI對顱神經麻痹，或由參與眼球運動的不同顱神經麻痹所致。垂體卒中可引起或加重顱神經麻痹。

在極少數情況下，腫瘤可侵襲局部結構，如海綿竇、硬腦膜及鄰近的大腦何其他顱內結構受壓，引起癥狀，如顳葉癲癇。巨型腫瘤定義為在擴展的≥40毫米,可能難得會阻礙Monro孔，導致顱內高血壓和腦積水。如果腫瘤引起對鞍底的侵蝕并延伸向下(向下延伸)到蝶竇，可能發(fā)生腦脊液鼻漏。很少有頸內動脈閉塞(ICA)的報道。家族性孤立性垂體腺瘤（FIPAs）中的無功能性垂體腺瘤，相比散發(fā)性垂體腺瘤，侵襲性更為頻繁(84.6% 對比 59.6%)。

卒中是一種急性血管事件，出現腫瘤體積急劇擴大，表現為突然發(fā)作的劇烈頭痛?？赡?/span>與神經眼科的體征和癥狀，顱內高血壓和意識水平的改變是相關的。此外，還可以導致垂體功能減退。無功能性垂體腺瘤是最常見的早已存在的腺瘤類型，占45-82%的垂體卒中病例。在無癥狀的無功能性垂體腺瘤的小型隊列中平均觀察5年時間，垂體卒中進展發(fā)生率為7-9.5% 。但隨訪平均42個月，另一個無功能性垂體腺瘤隊列(包括微腺瘤和大腺瘤)中未發(fā)現垂體卒中病例，盡管其中大腺瘤的生長有顯著性差異。

無功能性垂體腺瘤的進展率很難估計。在牛津的一項回顧性研究中，Karavitaki等進行了研究，40名在發(fā)現時未接受治療的疑似無功能性垂體腺瘤患者，接受定期隨訪。顯示在16年的時間里，在大腺瘤研究對象中，在4年的觀察中增大的累積概率是44%。絕大多數的大腺瘤體積增加(11/12)累及視交叉伴或不伴視野缺損。相比之下，微腺瘤患者腫瘤生長的的可能性很小 (4年19%)，且與視覺危害無關。這些數據表明對于微腺瘤，“觀察和等待”的策略似乎是合理的，但對于測量≥1厘米的腺瘤可能不是一個安全的方法。

一些無功能垂體腺瘤增長緩慢，需要較長的時間觀察，而其他腫瘤則表現得更有難治激進性（aggressive）,侵襲鄰近結構，因此需要快速神經外科干預預防長期視野損傷或垂體缺乏癥。

內分泌表現

無功能垂體腺瘤可顯示血清泌乳素輕度升高，因為他們有能力引起“截斷性性高泌乳素血癥”，起因于腫塊阻斷多巴胺對泌乳素細胞的抑制作用。值得注意的是, 在無功能垂體腺瘤的具體個人患者中幾乎從未見過血清泌乳素水平> 2000 mU/L。大腺瘤患者超過這個極限值，一般意味著，在排除肢端肥大癥和庫欣病以后，可診斷泌乳素瘤，且應考慮多巴胺激動劑作為一線治療。

正常垂體前葉腺體和/或垂體柄的機械性壓迫，阻止下丘腦刺激因素的通過，可導致部分性或完全性垂體功能低下。垂體功能減退進展緩慢而且常不被發(fā)覺。

無功能垂體腺瘤患者中部分性垂體功能低下的總體患病率為37 - 85%?；颊呷w功能低下發(fā)生率在6-29%。最常受影響的垂體軸是GH軸，61-100%的患者有實驗室證據證實的GH缺乏。36-96%的患者可見中樞性性腺功能減退，17-62%的患者可注意到腎上腺機能不足。最后，8-81%的患者出現中樞性甲狀腺功能減退。無功能性垂體腺瘤臨床出現尿崩癥非常罕見。

雖然臨床上在診斷時未發(fā)現垂體偶發(fā)瘤，許多最終與部分性垂體功能減退相關，有些伴有視交叉受壓。在多達30%的患者中檢測到(與高泌乳素血癥無關的)促性腺激素缺乏， ACTH缺乏癥高達18%，TSH缺乏癥為28%，GH缺乏率高達8%。

30-42%的微腺瘤患者至少有一項垂體激素缺乏。在另一項研究中，50%的垂體微腺瘤患者被發(fā)現GH 缺乏,而且50%至少有一項其他垂體激素的缺乏。

垂體腺瘤很少發(fā)生在兒童期和青春期。在一研究系列的44例年輕患者中，20%(9/44)的患有無功能性腫瘤。以大腺瘤為表現時，50%的患者有頭痛、視力缺損和繼發(fā)性閉經，25%為原發(fā)性閉經和溢乳，以及33%有肥胖。在微腺瘤的患者中，67%有頭痛和繼發(fā)性閉經。

診斷

病理學

無功能性垂體腺瘤包括一組沒有激素分泌超量的內分泌表現的垂體腫瘤。新的第四版WHO分類拋棄了“分泌激素的腺瘤”的概念，而采用垂體腺垂體細胞系腺瘤的命名，隨后根據激素成分和特異性組織學以及免疫組織化學特性按不同組織學進行分類。作為結果，無功能垂體腫瘤包括（具有不同程度的β-FSH、β-LH、、α-亞基subunit或組合、零細胞腺瘤的免疫組化反應的），使用垂體轉錄因子和腺垂體激素后無免疫組化證據的細胞類型特異性分化的促性腺激素腺瘤，以及一些多激素腺瘤。很小的一部分臨床分類為無功能性的腫瘤有生長激素腺瘤或促腎上腺皮質激素腺瘤的免疫組化特征，因此被稱為靜默性生長激素細胞腺瘤和促腎上腺皮質激素細胞腺瘤。

放射影像性檢查

垂體微腺瘤直徑小于10毫米，是典型的鞍內病變。垂體大腺瘤(腫瘤≥1厘米)主要是局限在擴大的蝶鞍內。他們可能提出鞍區(qū)以外伸展，向上進入鞍上池，

向下進入蝶竇或向外側進入海綿竇。正常垂體殘留組織被壓扁并推向一側，或上方，但不會推向下方。在牛津的研究系列中，546例手術治療的無功能性垂體腺瘤中， 252/546(46%)的患者診斷時有鞍上延伸，194/546(35.53%)的患者同時有鞍上和海綿竇擴展，28/546 (5%)的患者鞍上擴展至下丘腦和腦室的水平(未發(fā)表的數據)。

目前有兩種放射影像學分類，Hardy和Knosp分類。Hardy根據垂體腺瘤的大小和對蝶鞍的侵犯程度，將它們分為4級。Knosp的分類則考慮到腫瘤侵襲海綿竇根據MRI冠狀位掃描，將很容易檢測到的頸內動脈（ICA）作為放射影像學的標志物。

MRI是鞍區(qū)/鞍上區(qū)域評價和鑒別診斷的金標準。在T1加權圖像上，與非腫瘤性垂體組織吸收釓較差或者根本沒有相比腺瘤可以是低信號或等信號，。在T2加權圖像中，與白質相比腺瘤呈等信號。當垂體卒中出血進入腫瘤，T1加權平掃圖像顯示高信號。在早期可能因為出血還是以脫氧血紅蛋白的形式，高信號的特點會消失。在T2加權圖像上的視交叉高信號顯示視覺功能預后不良，因為即使在快速移除引起視神經通路受壓的垂體腺瘤后。鞍區(qū)其他非腺瘤樣病變，如腦膜瘤或顱咽管瘤的異質性更強，而且通常更容易吸收釓劑。

Nashioka 等對390例無功能性垂體腺瘤的術前MRI表現和組織學亞型的關系進行了回顧性研究。他們發(fā)現，MRI表現為巨腺瘤病變，有明顯海綿竇侵襲，鞍上腫瘤呈分葉狀，相較零細胞腺瘤或促性腺激素瘤，靜默性ACTH、GH、TSH、PRL腺瘤更為常見。

神經-眼科的檢查

仔細評估腫瘤的腫塊占位效應是有指證的，包括視野檢查腫瘤緊靠視交叉。治療前的對疑似無功能性垂體腺瘤的患者的眼科評估指南最近發(fā)表在神經外科醫(yī)生大會上（the Congress of Neurological Surgeons）。他們建議術前用精神物理學(敏力和視野)、功能(定量傳入性瞳孔障礙和視覺誘發(fā)電位)，解剖[視乳頭外觀和光學相干層析成像(OCT)]做眼科檢查評估。對于恢復和配合術后評估，記錄術后變化，眼科評估也可提供預后因素。

建議早期使用視野缺損的自動靜態(tài)視野檢查檢測。即使是標準III大小的測試對象（a standard III size test object），往往會捕捉到微小的雙顳側視野缺損，不太常見的關聯缺損，以及不常見的視神經病變特有的弓狀缺損。

視覺誘發(fā)電位可以用來評估無功能性垂體腺瘤患者的視神經，這是種與視野缺損相關的方式，但假陽性和陰性也可能把這個測試限制在比如視力和視野的精神物理學測試的患者，且無法評估。

建議提到年齡較大的患者和視力喪失持續(xù)時間較長(> 4個月)的患者會減少術后視力改善的機會。通過正式的眼科檢查發(fā)現視神經萎縮使用或光學相干層析成像(OCT)來測量視網膜神經纖維層厚度及存在的神經節(jié)細胞層的損傷，建議分段計算黃斑容積，以評估患者術后視力改善的機會。

垂體功能的研究

表現為垂體偶發(fā)瘤或無功能性垂體腺瘤的所有患者應進行實驗室評估高激素分泌與垂體功能低下(表2)。

進一步的測試

患者的個人或家庭病史提示多種內分泌腫瘤綜合征的可能性，應對疑似有該綜合征的患者進行補充外篩查和適當的隨訪(如血清鈣)。目前在散發(fā)性無功能性垂體腫瘤患者中，尚無臨床證據支持測量任何生物標記物或常規(guī)基因檢測。

鑒別診斷

偶然發(fā)現鞍區(qū)腫塊的鑒別診斷是廣泛的，包括大量實體:垂體前葉腫瘤，垂體后葉腫瘤(如垂體細胞瘤，顆粒細胞瘤)，良性鞍旁腫瘤(如腦膜瘤、顱咽管瘤)，惡性腫瘤(如膠質瘤、生殖細胞瘤)、畸形病變(如Rathke裂囊腫、皮樣囊腫、表皮樣囊腫、蛛網膜囊腫)，炎性和肉芽腫性病變(如淋巴細胞性垂體炎、肉芽腫性垂體炎、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥）和血管病變(如，動脈瘤)。

當垂體大腺瘤被診斷時，很重要的是需與泌乳素大腺瘤鑒別，組織學證實的無功能性垂體腺瘤的高泌乳素血癥的發(fā)病率為25-65%。在這方面，盡管泌乳素大腺瘤通常導致泌乳素水平升高大于21276 mIU/L (1000 ng/mL)，部分患者免疫分析的一級抗體（primary antibody）飽和，大量的分析物可能導致假的低泌乳素濃度，即所謂的“鉤狀效應（“hook effect）”，在分析化驗前稀釋血清樣本可以避免。

結論

無功能性垂體腺瘤在所有方面都是一個異質群體。臨床上它們從完全無癥狀，并因此在尸檢或因其他原因偶然在頭部MRI或CT掃描中發(fā)現，到因為體積大，而引起顯著的下丘腦/垂體功能障礙和視覺癥狀。它們在鞍區(qū)占相當大的比例，重要的是通過放射影像學和內分泌學調查腫瘤要有正確的特征。正確的診斷是至關重要的，從而可以選擇正確的治療方法。