臨床醫(yī)生常常有很多疑問，如1床的大爺之前尿酸正常沒有痛風(fēng)，用了幾天利尿劑之后突然關(guān)節(jié)疼，這是咋回事？這可能是藥源性高尿酸血癥導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）作為除高血壓、高血糖、高血脂這三高外的第四高，發(fā)病率逐年攀升，備受關(guān)注。HUA定義為正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸（serum uric acid，SUA）水平，男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L[1]。

病因方面，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性多由先天性嘌呤代謝異常所致，繼發(fā)性包括攝入過多含嘌呤食物、某些系統(tǒng)性疾病、藥源性等。其中藥源性HUA和臨床醫(yī)生密切相關(guān)，嚴(yán)重者可致痛風(fēng)發(fā)作及一系列并發(fā)癥，應(yīng)引起重視。

尿酸由飲食攝入和體內(nèi)分解的嘌呤化合物在肝臟中產(chǎn)生，20%來源于食物，80%來源于內(nèi)源性嘌呤代謝。其中約2/3通過腎臟排泄，其余經(jīng)由消化道排泄。尿酸生成和排泄之間存在動(dòng)態(tài)平衡，若平衡被打破，則出現(xiàn)SUA。那么重點(diǎn)來了：臨床中常見引起SUA的藥物，多是通過增加尿酸生成或減少尿酸排泄所導(dǎo)致的尿酸代謝紊亂。

01減少尿酸排泄的藥物

1、利尿劑

首先說說讓1床大爺痛風(fēng)發(fā)作的利尿劑，袢利尿劑（呋塞米、托拉塞米等）或噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪等）可減少尿酸排泄，具體機(jī)制包括兩方面：一為通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transporter, OAT)1、OAT4、多藥耐藥性蛋白4(multidrug resistance protein 4, MRP4)等直接促進(jìn)近曲小管對(duì)尿酸鹽的重吸收；二為引起容量不足間接促進(jìn)近曲小管對(duì)尿酸鹽的重吸收。利尿劑引起的HUA呈劑量依賴性[2]。

一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，在應(yīng)用利尿劑后，有近3%的男性發(fā)生痛風(fēng)。與對(duì)照組相比，即使控制了肥胖、飲酒和高血壓等痛風(fēng)常見危險(xiǎn)因素，使用利尿劑后、發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)度仍高出77%[3]。此外，需對(duì)含有利尿劑成分的復(fù)方降壓藥（如北京降壓0號(hào)、珍菊降壓片）提高警惕。對(duì)高血壓患者而言，在應(yīng)用利尿劑的同時(shí)聯(lián)用氯沙坦能降低尿酸水平[4, 5]。

2、β受體阻滯劑

β受體阻滯劑可使腎血流量及腎小球?yàn)V過率降低，進(jìn)而減少尿酸的排泄量，增加血清尿酸水平[6]。同時(shí)，一項(xiàng)研究表明β受體阻滯劑也可導(dǎo)致新發(fā)痛風(fēng)增加[5]。

3、水楊酸類

阿司匹林作為老牌抗血小板藥物，在臨床應(yīng)用廣泛，其對(duì)腎臟尿酸排泄具有雙重影響。低劑量阿司匹林（＜2 g/d）會(huì)導(dǎo)致尿酸潴留，而大劑量阿司匹林（＞2 g/d）則會(huì)促進(jìn)尿酸排泄[7, 8]。用于預(yù)防心腦血管疾病的低劑量阿司匹林(75-325 mg/d)會(huì)增加現(xiàn)患痛風(fēng)人群的SUA和急性痛風(fēng)發(fā)作率[9]，因此在應(yīng)用阿司匹林患者中需注意SUA監(jiān)測(cè)。

4、抗結(jié)核藥物

吡嗪酰胺是抗結(jié)核藥物之一，其活性代謝產(chǎn)物為吡嗪酸，與尿酸競(jìng)爭(zhēng)性通過腎臟排泄，可導(dǎo)致個(gè)體無癥狀HUA和痛風(fēng)發(fā)作[10]。吡嗪酰胺的其他常見不良反應(yīng)還包括肝毒性和胃腸道反應(yīng)。乙胺丁醇是人工合成抗結(jié)合藥物，其50%以原形從尿液中排除，和尿酸競(jìng)爭(zhēng)性通過腎臟排泄，亦可誘發(fā)HUA。

5、免疫抑制劑

器官移植后可出現(xiàn)HUA，部分病例還可出現(xiàn)痛風(fēng)[11]。若抗排異藥物治療方案包含鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素、他克莫司時(shí)，HUA更為常見。可能原因?yàn)榄h(huán)孢素和他克莫司會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低，繼而引起尿酸潴留，同時(shí)腎小管功能受損使得尿酸排泄減少，進(jìn)而導(dǎo)致HUA。

6、左旋多巴

左旋多巴是抗帕金森藥物，為多巴胺前體物質(zhì)，代謝產(chǎn)物為高香草酸和香草酸。這兩種物質(zhì)會(huì)與尿酸競(jìng)爭(zhēng)排泄通路，使尿酸的排泄量減少，從而引起HUA[12]。

02增加尿酸生成的藥物

1、細(xì)胞毒類藥物

細(xì)胞毒類藥物在化療過程中可誘發(fā)腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome, TLS)，TLS是由大量腫瘤細(xì)胞溶解并釋放大量鉀、磷和核酸進(jìn)入體循環(huán)所造成的一種腫瘤急癥。核酸分解代謝產(chǎn)生尿酸，導(dǎo)致HUA，尿酸排泄顯著增加可導(dǎo)致尿酸鹽沉積于腎小管，也可引起腎血管收縮、腎臟自動(dòng)調(diào)節(jié)功能損害、腎血流量減少以及炎癥，從而造成急性腎損傷。

2、果糖

果糖是葡萄糖的同分異構(gòu)體。果糖激酶是果糖代謝途徑中的關(guān)鍵酶，無負(fù)性反饋調(diào)節(jié)抑制，因此果糖進(jìn)入細(xì)胞后迅速被磷酸化，ATP耗竭將增加嘌呤代謝酶的活性，加速尿酸的合成，導(dǎo)致HUA。多項(xiàng)研究表明，單次攝入大量或長(zhǎng)期攝入較多量果糖均可導(dǎo)致血尿酸升高[13, 14]。

3、胰酶制劑和肌苷

胰酶制劑是從新鮮的動(dòng)物胰臟中提取的多種酶的混合物，主要成分為胰脂肪酶、胰蛋白酶和胰淀粉酶，其中含有大量的嘌呤成分。長(zhǎng)期大量使用可引起HUA。肌苷是次黃嘌呤核苷，為嘌呤代謝的中間產(chǎn)物，在體內(nèi)可分解為尿酸，從而引起HUA。

03增加尿酸生成同時(shí)減少排泄

1、含乙醇類藥物

乙醇能促進(jìn)尿酸生成、減少尿酸排泄，同時(shí)引起機(jī)體脫水，從而導(dǎo)致HUA。

2、煙酸

煙酸即維生素B3，是碳水化合物、脂肪酸和蛋白質(zhì)合成與代謝的必需營(yíng)養(yǎng)素，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化煙酰胺，參與體內(nèi)氧化過程。煙酸在增加尿酸生成的同時(shí)也減少其腎臟排泄，大劑量應(yīng)用可引起HUA。

04尚不明確

1、維生素C

維生素C又稱抗壞血酸，是一種抗氧化劑。維生素C對(duì)尿酸代謝的影響結(jié)論不一，目前認(rèn)為小劑量維生素C可促進(jìn)尿酸排泄[15]，當(dāng)維生素C攝入量在500-999 mg/d時(shí)，尿酸水平處于最低值，而更大劑量的攝入量將不會(huì)進(jìn)一步增加獲益[16]。有研究顯示大劑量（＞3 g/d）使用時(shí)，可使尿中草酸鹽的含量增加10倍以上，敏感者可引起HUA。

2、抗生素類

喹諾酮類引起HUA機(jī)制尚不明確，可能包括其與尿酸競(jìng)爭(zhēng)腎臟排泄、在中性或堿性環(huán)境下在腎小管析出結(jié)晶，造成腎臟機(jī)械系損傷及腎小管分泌功能紊亂[12]。

05總結(jié)

樓下跳廣場(chǎng)舞的大爺大媽們都知道尿酸高要少吃肉、少涮火鍋、少喝啤酒，可見飲食等因素引起的HUA得到重視較多，可藥源性HUA同樣不容忽視。藥源性HUA多無癥狀，且多為可逆，需要注意生活方式調(diào)整、適當(dāng)增加飲水量，必要時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用降尿酸藥物。若尿酸持續(xù)升高，則應(yīng)考慮停用可疑藥物并尋找合適的替代藥物。

若患者已有HUA和痛風(fēng)，則應(yīng)盡量避免引起尿酸升高藥物的選擇。應(yīng)用上述可能引起尿酸升高的藥物時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)SUA水平，警惕尿酸升高的不良反應(yīng)，避免代謝紊亂進(jìn)一步加劇，導(dǎo)致痛風(fēng)或冠心病、卒中、腎功能損害等一系列并發(fā)癥的發(fā)生。