腫瘤放療后，遠隔轉(zhuǎn)移灶縮小的情況，我們稱為“遠隔效應”，放射治療通過能量射線對腫瘤DNA和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)直接破壞從而殺死腫瘤細胞，并產(chǎn)生氧化物促進細胞殺傷；同時可提高腫瘤細胞的主要組織相容性復合體（MHC）-I和MHC-II分子、CD80、Hsp70、粘附分子等表達，而這些分子的表達，如MHC-I可以作為腫瘤抗原直接提呈給細胞毒性T淋巴細胞（CTL），從而激活細胞免疫殺死腫瘤細胞。此外，放療還能夠促進一些細胞因子的釋放進而使T細胞分化成熟，并可通過樹突狀細胞（DC）進一步激活人體的固有和適應性免疫來殺傷腫瘤細胞。以上即為放療激活免疫的生物學機制。

然而臨床上雖然可以觀察到放療遠隔效應，但是其發(fā)生率并不高，僅10%左右，這提示放療對于腫瘤的免疫激活機制可能非常復雜，受到多種因素的共同作用。目前隨著程序性死亡受體（PD）-1，PD-1配體（PD-L1），細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）等免疫檢查點抑制劑在肺癌領(lǐng)域里程碑式的應用，人們也更多關(guān)注放療聯(lián)合免疫治療的可能性及作用機制。

Sharabi等通過動物試驗證實了放療的免疫調(diào)節(jié)作用，放療可上調(diào)效應T細胞和記憶T細胞的比例，上調(diào)腫瘤相關(guān)MHC抗原的表達，增強抗原在淋巴結(jié)引流區(qū)的交叉提呈作用，并且增加T細胞在腫瘤中的浸潤數(shù)量。放療聯(lián)合PD-1抑制劑可下調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），較單獨放療或免疫治療可明顯提高CD8陽性T細胞在腫瘤中的浸潤，且免疫流式也證明了這些T細胞可特異性針對實驗的腫瘤細胞株，從而提高腫瘤的局部控制率。

放療聯(lián)合免疫治療既有生物學基礎(chǔ)，又能轉(zhuǎn)化應用于臨床實踐，越來越多的臨床證據(jù)證實了二者聯(lián)合的優(yōu)勢，特別是在不能手術(shù)的局部晚期NSCLC治療上，目前已有部分臨床研究取得了突破性進展，成功改寫了指南。

PACIFIC研究是局部晚期NSCLC治療史上里程碑式的研究，這項全球多中心的III期隨機對照研究，納入了來自26個國家的713例不可手術(shù)的III期NSCLC患者，研究組在同步放化療后接受PD-L1單抗德瓦魯單抗（durvalumab）的1年鞏固治療，對照組僅行同步放化療。

最終，研究組無進展生存（PFS）期從5.6個月提高到16.8個月，患者的疾病進展或死亡風險降低了48%，研究組3年生存率達57% ，顯著高于對照組的43.5%，而且研究組的中位總生存（OS）目前仍未達到，對照組為29.1個月。3級以上的副反應，研究組為30.5%，對照組為26.1%，研究組有15.4%的患者因副作用而終止治療，對照組為9.8%。最常見導致治療終止的副反應是肺炎（研究組為4.8%，對照組為2.6%），其中放射性肺炎兩組均為1.3%，由此可見，durvalumab在增加療效的同時，副反應如肺炎的發(fā)生率并沒有明顯增加。

PACIFIC研究更是評估了兩組患者的生活質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，無論咳嗽、胸痛、食欲減退、乏力等均較基線無明顯變化，因此PACIFIC研究無論是療效還是安全性，甚至生活質(zhì)量上都表現(xiàn)出了同步放化療+序貫免疫治療的優(yōu)勢。

該研究中免疫治療開始的時間設(shè)定在同步放化療后1-42天開始，研究者可能考慮到放化療后免疫激活的時效性，同時盡量避開放射性肺炎出現(xiàn)的高峰時間（放療后2-4個月）。但在亞組分析中，PD-L1表達≥25%的患者獲益明顯（HR 0.46，95%CI 0.27-0.78），而PD-L1未知狀態(tài)的患者也能顯著獲益（HR 0.72，95%CI 0.43-0.89），后續(xù)的3年OS中繼續(xù)出現(xiàn)這一現(xiàn)象，這提示了我們同步放化療后可能會更改腫瘤的PD-L1表達狀態(tài)。

因此，治療前的檢測以及治療過程中的檢測可能有助于我們篩選優(yōu)勢人群，而臨床實踐中也需要更加有效的手段或生物標志物來進行潛在獲益人群的篩選。另一方面，該研究以白種人為主（494例），然后為亞裔（192例），亞組分析中白種人獲益明顯，亞裔有獲益的趨勢（HR 0.62，95%CI 0.38-1.01），這意味著我們需要注意不同人種對于藥物的敏感性存在差異，中國人更需要自己的原研藥，也需要科學的中國特色的“PACIFIC”研究。

綜上所述，鑒于PACIFIC的研究結(jié)果，同步放化療后序貫鞏固durvalumab免疫治療，目前已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦為III期不可手術(shù)NSCLC患者的一線標準治療方案。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南也將其作為1A類證據(jù)，推薦為III期的標準治療方案。

另一項比較重要的II期單臂研究LUN 14-179，旨在評估不可手術(shù)III期NSCLC患者同步放化療后鞏固帕博利珠單抗治療的安全性和有效性，目前報道無遠處轉(zhuǎn)移時間為22.4個月，中位PFS為17.0個月，中位OS未達到，2年的OS率為61.9%。有19.6%的患者因副作用停止用藥，主要的3/4級副作用是肺炎（5.4%），呼吸困難（5.4%），乏力（4.3%）和腹瀉（4.3%）。目前該研究仍在進行中，我們期待后續(xù)更多的結(jié)果報道。

對比PACIFIC和LUN 14-179兩項研究，我們可以看到LUN14-179的PFS和OS不差于PACIFIC研究，急性副反應發(fā)生情況相似，LUN14-179的遠期療效還需要更長時間隨訪來證實（見下表）。

如前所述，放療聯(lián)合免疫治療的合適時間仍在研究探討中，除了PACIFIC和LUN14-179采用的同步放化療后序貫免疫治療模式，免疫治療也逐漸前移，進入同步放化療階段。

II期臨床研究DETERRED評估了阿特珠單抗（atezolizumab）在不可手術(shù)III期NSCLC患者中的應用，研究的主要終點為安全性。目前初步數(shù)據(jù)顯示，3級以上副作用主要為免疫相關(guān)性肺炎，發(fā)生率為20%，放射性肺炎發(fā)生率僅為3.3%。PACIFIC研究中3級以上的肺炎僅為4.4%，而局限性肺炎或考慮為放射相關(guān)性肺炎為3.4%。因此，初步的安全性方面可認為免疫治療并沒有增加放射性肺炎的發(fā)生率，但durvalumab為PD-L1抑制劑，而atezolizumab為PD-1抑制劑，藥物作用機制的不同可能會導致肺炎發(fā)生概率的差異。

有效性方面，同步放化療聯(lián)合序貫免疫治療的患者，中位PFS和OS仍未到達，目前1年的PFS和OS率分別為66%和77%，與PACIFIC中研究組1年的PFS率（55.9%）和OS率（83.1%）相比，PFS似乎更好，OS略差。分析原因，可能與該研究目前入組患者數(shù)量較少相關(guān)，而且需要進一步對患者進行亞組分析，比如具體疾病分期、病理類型甚至PD-L1的表達等。

總之，這項研究將探索同步放化療和免疫治療同時應用的安全性和有效性，為臨床治療的選擇增磚添瓦，我們期待后期成熟的數(shù)據(jù)結(jié)果。

納武利尤單抗是目前已在我國上市的兩種進口PD1抑制劑之一，Peters等開展的II期ETOP NICOLAS研究探討了同步放化療聯(lián)合納武利尤單抗治療III期局部晚期NSCLC患者的安全性和有效性?；颊叻暖熼_始即同步使用納武利尤單抗治療并維持治療1年，主要研究終點是放療后6個月內(nèi)3級以上放射性肺炎的發(fā)生概率。

中期安全性分析發(fā)現(xiàn)，最常見的副作用是貧血（41.4%）、呼吸困難（20.7%）和肺炎（19.0%），其中發(fā)生3級以上的概率分別為5.2%、1.7%和1.7%。前期21例隨訪患者在放療后3月內(nèi)并未發(fā)生3級以上放射性肺炎和難以預料的并發(fā)癥，因此該研究認為同步放化療聯(lián)合納武利尤單抗治療是安全可耐受的，我們也期待該試驗后續(xù)更大樣本的數(shù)據(jù)來證實其有效性。

綜合目前的臨床證據(jù)，同步放化療后序貫鞏固免疫治療更改了不能手術(shù)的III期NSCLC的治療策略，顯著提高了患者的PFS和OS，而其毒副反應并未顯著增加，對患者的生活質(zhì)量也沒有太大影響。但是，免疫治療聯(lián)合同步放化療的時機有待我們進一步研究，尋找最優(yōu)的協(xié)同模式。