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2017年1月20日，阿斯利康第一屆肺癌高峰論壇在深圳成功舉辦，會議回顧了肺癌領(lǐng)域年度研究進(jìn)展，并探討了肺癌精準(zhǔn)治療的挑戰(zhàn)和未來?；赝?017，免疫治療進(jìn)展顯著，PACIFIC等重磅研究再次引領(lǐng)了肺癌治療的變革。在本次高峰論壇上，腫瘤資訊特邀我國腫瘤內(nèi)科、放療科和腫瘤外科的中青年專家對話國際肺癌免疫治療領(lǐng)域的大咖——來自美國Moffitt癌癥中心的Scott Antonia教授，分別從不同領(lǐng)域深入探討肺癌免疫治療的臨床應(yīng)用和研究方向。 胡潔教授：大家好，我是來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科的胡潔醫(yī)生，今天有幸邀請到PACIFIC研究的PI Scott Antonia教授與我們一起探討肺癌免疫治療。 楊帆教授：大家好，我是來自北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科的楊帆醫(yī)生，歡迎Scott Antonia教授的到來。 朱正飛教授：大家好，我是來自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科的朱正飛醫(yī)生，今天有幸請到Scott Antonia教授與我們一起洞見肺癌免疫治療。 Scott Antonia教授：大家好，我是來自美國Moffitt癌癥中心的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，專注于肺癌治療，近年來參與了多個晚期和局部晚期肺癌免疫治療的臨床研究設(shè)計。 朱正飛教授：我是放療科醫(yī)生，更多關(guān)注放療和免疫治療的聯(lián)合。在PACIFIC研究中，我們觀察到3度或以上的肺毒性，兩組發(fā)生率相當(dāng)。我們知道，放療會引發(fā)放射性肺炎，而免疫治療可引發(fā)自身免疫性肺炎，那么放療和免疫的聯(lián)合會不會加重肺毒性？抗PD-1單抗和抗PD-L1單抗在與放療聯(lián)合上，引發(fā)的肺毒性是否有差異？ Scott Antonia教授：事實(shí)上，放療引發(fā)的放射性肺炎和免疫檢查點(diǎn)抑制劑引發(fā)的自身免疫性肺炎作用機(jī)理不同。因此，當(dāng)放療和免疫治療聯(lián)合使用時，可能并不會加重肺毒性。目前，我們正在進(jìn)行抗PD-1單抗nivolumab的臨床研究，胸部放療結(jié)束后的局限期SCLC立刻接受nivolumab治療，在這個研究中我們沒有觀察到額外的肺毒性。此外，目前在美國正在進(jìn)行一項nivolumab聯(lián)合放療治療局限期SCLC的臨床研究，這一研究也未報道有嚴(yán)重的肺毒性。主要的原因在于免疫治療引發(fā)的自身免疫性肺炎是T細(xì)胞介導(dǎo)的，而放療引發(fā)的放射性肺炎是因為物理損傷導(dǎo)致的，因此這兩種治療方案同時使用并不會額外增加肺毒性。 朱正飛教授：在PACIFIC研究中，患者在同步放化療結(jié)束后再接受免疫治療的維持，如果采用同步放化療聯(lián)合免疫治療的模式，是否可以進(jìn)一步增加療效？ Scott Antonia教授：在PACIFIC研究中，入組了放化療結(jié)束42天內(nèi)的患者接受抗PD-L1單抗Durvalumab治療。在后續(xù)的分析中，對比了放化療結(jié)束2周內(nèi)結(jié)束免疫治療和放化療結(jié)束更長時間后接受免疫治療，這兩組患者的療效，結(jié)果顯示，放化療結(jié)束2周內(nèi)開始免疫治療的效果更好，這也提示可以進(jìn)一步探索放療與免疫治療同步使用。目前，我們也正在進(jìn)行相關(guān)的研究，患者接受抗CTLA-4單抗和放療聯(lián)合治療（因為放療可以促進(jìn)腫瘤是否一些炎癥因子，加速T細(xì)胞活化），后續(xù)再接受抗PD-1和PD-L1單抗治療患者。聯(lián)合采用免疫治療和放療的模式有可能進(jìn)一步增加療效，但也可以加重毒性，需要后續(xù)進(jìn)一步的研究。 胡潔教授：目前，免疫治療單藥物已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC二線治療，此外，Pembrolizumab聯(lián)合化療也已經(jīng)獲批用于晚期非鱗NSCLC一線治療。近日，來自官方的新聞稱III期研究KEYNOTE189取得陽性結(jié)果，目前還沒有公布具體的研究數(shù)據(jù)。請問Scott Antonia教授，您如何評價免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在晚期NSCLC一線治療的地位？KEYNOTE189研究入組時并沒有檢測PD-L1表達(dá)和TMB等免疫療效預(yù)測標(biāo)志物，對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療，是否應(yīng)該篩選入組人群？ Scott Antonia教授：在II期KEYNOTE-021研究中，Pembrolizumab聯(lián)合化療顯示出非常好的療效，但這個研究入組的樣本量較小，并不是隨機(jī)III期研究，因此需要進(jìn)行III期的研究來進(jìn)一步驗證。從II期研究的數(shù)據(jù)來看，免疫預(yù)測標(biāo)志物對患者的療效并沒有非常重要的影響。我認(rèn)為，對于PD-L1高表達(dá)的患者中，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的有效率較高，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，并不能進(jìn)一步顯著增加療效，而化療的毒副作用也不容忽視，因此，對于這類患者，不需要采用免疫聯(lián)合化療的方案。 胡潔教授：另一個比較關(guān)注的問題是聯(lián)合化療方案的選擇。我們知道，不同化療藥物對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制不同，對免疫周期的調(diào)節(jié)也不同。您認(rèn)為，在考慮免疫治療聯(lián)合化療時，不同的化療方案療效是否有差別？ Scott Antonia教授：我不認(rèn)為不同的化療方案療效會有差異，化療能起到激活免疫微環(huán)境的作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑起效的作用機(jī)制在于抗原遞呈細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的相互作用。而化療的作用是使抗原遞呈細(xì)胞能夠更好的識別腫瘤，因此不同的化療方案影響不大。目前，Atezolizumab和Pembrolizumab聯(lián)合化療的方案不同，Atezolizumab聯(lián)合紫杉醇卡鉑和貝伐珠單抗；而Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑。 胡潔教授：IMPOWER150研究中，Atezolizumab聯(lián)合紫杉醇卡鉑和貝伐珠單抗，有別于Pembrolizumab聯(lián)合化療的研究，您對IMPOWER150研究有何評價？ Scott Antonia教授：IMPOWER150研究中，采用Atezolizumab聯(lián)合化療伴或不伴貝伐珠單抗，在這個研究中貝伐珠單抗是否進(jìn)一步增加療效，我們還不確定，可能會有一定作用。因此，聯(lián)合貝伐珠單抗可能是有必要的。 胡潔教授：從您剛剛的評價中，我們了解到，在晚期NSCLC的治療中，不僅需要免疫治療、化療，還需要針對腫瘤微環(huán)境的治療，如抗血管生成治療。 Scott Antonia教授：是的，目前大多數(shù)的晚期NSCLC都可以從化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的序貫治療中獲益。在隨機(jī)臨床研究中，我們觀察到，先隨機(jī)到化療組的患者和先隨機(jī)到免疫治療組的患者相比，OS是有差異的，這可能是因為部分隨機(jī)到化療組的患者后續(xù)沒有機(jī)會接受免疫治療。因此，我個人認(rèn)為，對于腫瘤侵襲性強(qiáng)且有癥狀的患者，可以考慮采用免疫聯(lián)合化療的方案，使得患者的獲益最大化；這類患者如果先接受化療，治療療效欠佳，患者后續(xù)能夠接受免疫治療的機(jī)會不大，這一類患者在臨床上大概占20-25%。目前，我們腫瘤中心正在進(jìn)行這樣的研究，對于晚期NSCLC，首先會檢測患者PD-L1表達(dá)，如果PD-L1表達(dá)>=50%，我們會推薦患者接受Pembrolizumab單藥治療；其余的患者可能會參加免疫聯(lián)合化療的臨床研究或化療序貫免疫治療的研究。如果是疾病進(jìn)展快速的患者，我們會推薦其接受免疫治療聯(lián)合化療。目前，對于晚期NSCLC的免疫治療，我們還有很多探索的空間，接受免疫治療的晚期NSCLC患者5年生存率僅為15%左右，因此，還需要更多的研究來進(jìn)一步提高患者的療效。如果患者既往已經(jīng)接受過單藥免疫治療和化療，后續(xù)再接受免疫聯(lián)合化療的有效率可能欠佳?？傮w而言，對于晚期NSCLC的最佳治療模式，因根據(jù)目前正在進(jìn)行的臨床研究，治療中心以及患者既往的治療史來綜合選擇。 胡潔教授：對于免疫治療的作用機(jī)制我們還需要進(jìn)一步的研究，免疫治療的療效也有待進(jìn)一步提高。我們知道，不同的腫瘤患者，其腫瘤微環(huán)境，PD-L1的表達(dá)水平等均不同，請問Scott Antonia教授，我們該如何開展精準(zhǔn)免疫治療的研究？靶向治療的研究設(shè)計和免疫治療有何不同？ Scott Antonia教授：對于靶向治療，通常都有非?？煽康臉?biāo)志物，且標(biāo)志物比較穩(wěn)定，如基因突變，在腫瘤治療過程中，標(biāo)志物不會變化。而免疫治療的標(biāo)志物不同，腫瘤微環(huán)境受腫瘤細(xì)胞的正常生理調(diào)控，因此PD-L1表達(dá)是可變的，且不同部位，PD-L1的表達(dá)也不同，因此，要探尋免疫治療的療效標(biāo)志物更為困難。未來，免疫治療的重大進(jìn)展將有賴于探尋最佳的療效預(yù)測標(biāo)志物，可能不同的免疫治療方案、不同的疾病，標(biāo)志物的選擇都不同。 楊帆教授：我是一名腫瘤外科醫(yī)生，請您就未來免疫治療和外科聯(lián)合應(yīng)用策略做一些展望？在新輔助治療中，腫瘤原發(fā)灶和局部的淋巴結(jié)還在，即免疫治療起作用的靶點(diǎn)還在，包括腫瘤抗原和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞；而手術(shù)后，腫瘤原發(fā)灶已經(jīng)切除，當(dāng)然此時調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（即抑制免疫反應(yīng)）的細(xì)胞也已經(jīng)清除。因此，新輔助治療和輔助治療，何時使用免疫治療效果更好？此外，CTLA-4和PD-1/PD-L1在免疫活化的不同階段起作用，但在手術(shù)清除了局部淋巴結(jié)后，再使用抗CTLA-4單抗是否有效？我們知道，在III期高風(fēng)險的黑色素瘤患者中，手術(shù)清掃了淋巴結(jié)后，再接受抗CTLA-4單抗治療可以延長患者的OS。 Scott Antonia教授：在術(shù)后，腫瘤抗原和T細(xì)胞均被清除，這個時候再使用抗CTLA-4單抗的作用不大，因此新輔助治療使用抗CTLA-4單抗更為有效。目前已經(jīng)有好幾個臨床研究正在探索免疫治療用于I-IIIA期可切除非小細(xì)胞肺癌的新輔助治療，且前期的數(shù)據(jù)看到了很好的療效，很多患者新輔助治療后取得了病理完全緩解，且手術(shù)切除后的標(biāo)本可以進(jìn)一步進(jìn)行免疫作用機(jī)制的研究。因此，免疫治療用于早期NSCLC新輔助治療是一個有前景的治療策略。理論上而言，免疫治療用于新輔助治療比用于輔助治療更有前景。 胡潔教授：誠然，我們對免疫治療仍充滿未知，期待更多研究探索。在此，感謝Scott Antonia教授給我們帶來免疫治療之洞見。 |
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