肺癌治療自從進(jìn)入免疫時代，無論是在廣泛期小細(xì)胞肺癌還是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域，均觀察到顯著的臨床獲益。今年，免疫治療繼續(xù)開疆拓土，在早期NSCLC的輔助治療及新輔助治療領(lǐng)域，亦取得亮眼佳績。2021 ESMO大會上，IMpower010 研究再次公布了術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

60%的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者根治性切除手術(shù)后依舊會復(fù)發(fā)，如何進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高此類患者治愈率成為臨床中的重要問題。近期公布的IMpower010研究結(jié)果為輔助免疫治療在可切除NSCLC患者中的臨床療效提供了證據(jù)支持（圖1）。

圖1 IMpower010研究設(shè)計

IMpower010研究中，對比了輔助化療后阿替利珠單抗和最佳支持治療（BSC）在可切除NSCLC患者中的療效，是首個輔助免疫治療取得陽性結(jié)果的Ⅲ期研究。中期分析時，結(jié)果顯示在PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期患者（HR，0.66；95%CI：0.50，0.88）和所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期患者（HR，0.79；95%CI：0.64，0.96）人群中，和BSC相比，阿替利珠單抗具有顯著的無病生存期（DFS）獲益（圖2），而ITT人群（所有隨機(jī)化ⅠB-ⅢA期）中DFS獲益未超過顯著性邊界。因此，IMpower010研究證實輔助化療后阿替利珠單抗的應(yīng)用可在標(biāo)準(zhǔn)輔助化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低Ⅱ-ⅢA期患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，必將帶來臨床實踐的改變。該研究中期分析結(jié)果已在《柳葉刀》發(fā)表。2021年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予阿替利珠單抗輔助治療的優(yōu)先審評資格，用于腫瘤PD-L1 TC≥1%術(shù)后經(jīng)含鉑方案化療的NSCLC患者。

圖2 PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期、所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期和ITT患者的DFS分析

今年ESMO年會上，對兩組的復(fù)發(fā)部位和后續(xù)治療進(jìn)行分析。阿替利珠單抗組的復(fù)發(fā)率更低，在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中，兩組分別是29.4% vs 44.7%。所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期患者中，兩組的復(fù)發(fā)率分別是33.3% vs 43.0%；所有ITT人群中，兩組復(fù)發(fā)率分別是30.8% vs 40.8%（圖3）。而兩個研究組各人群間觀察到相似的復(fù)發(fā)模式，局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率類似（圖4）。在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中，阿替利珠單抗組的從隨機(jī)至復(fù)發(fā)時間優(yōu)于BSC組，分別為17.6 個月vs 10.9個月（圖5）。BSC組的復(fù)發(fā)后CIT使用率更高，達(dá)到阿替利珠單抗組的3倍（圖6）。這一高頻率的CIT的應(yīng)用是否會對總生存（OS）造成影響，還需要進(jìn)一步隨訪。同時，輔助治療階段使用過免疫治療對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的CIT療效是否有影響同樣需要探索。

圖3 PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期、所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期和ITTⅠB-ⅢA期患者的疾病復(fù)發(fā)率分析

圖4 PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期、所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期和ITTⅠB-ⅢA期患者的疾病復(fù)發(fā)模式分析

圖5 PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期、所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期和ITTⅠB-ⅢA期患者的從隨機(jī)至復(fù)發(fā)的時間 

圖6 復(fù)發(fā)后全身性的非方案抗腫瘤治療分析

分析顯示，PD-L1≥50%的患者是最大獲益人群【HR為0.43（95%CI：0.27，0.68）】，1%~49%患者亞組HR=0.87（95%CI：0.60，1.26），PD-L1<1%患者亞組HR=0.97（95%CI：0.72，1.31），獲益相對有限。周教授指出，亞組的探索性分析目前無法下確證性結(jié)論，但這啟發(fā)我們對于PD-L1低表達(dá)人群可能需要進(jìn)一步通過臨床特征和分子特征去找到使用免疫輔助治療獲益的優(yōu)勢人群。與晚期患者治療不同的是，PD-L1低表達(dá)人群我們尚可一線選擇免疫聯(lián)合化療，但在輔助治療階段，目前并沒有充分的證據(jù)去支持使用聯(lián)合模式能為患者帶來獲益，并且既往像NEJ009這種在TKI+化療維持用于晚期治療的數(shù)據(jù)也告訴我們，長期使用化療在安全性上會有很大的挑戰(zhàn)。時至今日，我們腫瘤科醫(yī)生對治療方案已經(jīng)不僅僅滿足于療效的提高，而是要為患者找到兼顧療效和生活質(zhì)量的個體化方案。對于需要維持治療較長時間的模式，我們需要像免疫單藥或者TKI單藥這種耐受性好的治療方案才有可能保證患者的生活質(zhì)量。

此外，在探索性分析中，PD-L1≥1% Ⅱ-ⅢA人群排除EGFR/ALK陽性患者后，DFS HR值從0.66進(jìn)一步下降至0.62（圖7），提示驅(qū)動基因陰性人群的潛在獲益可能更大。

圖7 DFS亞組分析

因此，未來還需要進(jìn)一步厘清免疫輔助治療的最大獲益人群。而免疫新輔助治療和輔助治療的孰優(yōu)孰劣，免疫治療和化療的最佳聯(lián)合方式等都需要進(jìn)一步探索。

周教授還指出免疫治療踏足早期肺癌治療領(lǐng)域，獲得的研究成果是可喜的，但不論是免疫輔助治療還是新輔助治療，我們還需要更多的重復(fù)和嘗試來驗證研究結(jié)果對于真實世界的實際應(yīng)用價值，但不可否認(rèn)IMpower010的研究結(jié)果極可能會成為又一個改寫臨床診療模式的“里程碑”。ESMO圓滿落幕之下，帶給我們領(lǐng)域進(jìn)展的同時，仍需要臨床醫(yī)生與醫(yī)藥工作者們的共同努力，積極探索，為腫瘤患者帶來更多的“機(jī)遇”和獲益。