阿替利珠單抗打破肺癌早期治療格局，作為手術(shù)和化療后的輔助治療，相比最佳支持治療顯著延長DFS，其獲益在PD-L1表達(dá)陽性，II~IIIA期人群中尤其明顯。

手術(shù)是早期肺癌患者首選的治療手段，但手術(shù)后多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且分期越晚，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高^[1]。為減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后輔助治療已逐漸成為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療的重要組成部分。

王佳蕾教授表示，輔助化療是目前應(yīng)用最為廣泛的術(shù)后輔助治療手段，但輔助化療能帶來的獲益十分有限，5年生存率僅提高約4%-5%^[2-4]。術(shù)后靶向輔助治療雖然為攜帶EGFR敏感突變的NSCLC患者帶來了顯著無病生存期（DFS）獲益^[5]，但對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者來說其輔助治療療效仍亟待提高。

與傳統(tǒng)化療、靶向治療不同，免疫治療通過激活自身免疫T細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞，具有持續(xù)應(yīng)答，安全性可控等優(yōu)點(diǎn)，在早期NSCLC圍手術(shù)期間的應(yīng)用也逐漸進(jìn)入人們的視野。

阿替利珠單抗目前在中國獲批NSCLC和小細(xì)胞肺癌（SCLC）適應(yīng)證，包括免疫單藥一線治療PD-L1≥50%（TC）或＞10%（IC）的轉(zhuǎn)移性NSCLC以及免疫聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC。

IMpower010是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的全球多中心Ⅲ期研究，中國的廣大醫(yī)生患者也參與其中，它評(píng)估了完全切除的NSCLC患者術(shù)后輔助化療，再使用阿替利珠單抗輔助治療對(duì)比最佳支持治療（BSC）的療效和安全性，本次ASCO會(huì)議重點(diǎn)報(bào)告了IMpower010研究期中分析的DFS結(jié)果^[6]。

王佳蕾教授介紹到，IMpower010研究入組1280例體力狀況ECOG評(píng)分為0-1且腫瘤完全切除的ⅠB期（≥4 cm）-ⅢA期NSCLC（根據(jù)UICC/AJCC第7版）患者，接受最多4個(gè)周期以順鉑為基礎(chǔ)的化療（順鉑聯(lián)合培美曲塞、吉西他濱、多西他賽或長春瑞濱），其中1005例患者隨后按照1:1的比例隨機(jī)接受16個(gè)周期的阿替利珠單抗（1200 mg，每3周一次）或BSC治療。入組患者中65.6%為非鱗NSCLC患者，12.2%為ⅠB期患者，PD-L1 TC≥1%的患者占54.6%，EGFR突變患者為11.6%，ALK重排患者有3.3%。

主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的DFS，次要研究終點(diǎn)為總生存期（OS），并進(jìn)行分層檢驗(yàn)：首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263檢測）Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的DFS，然后評(píng)估所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期患者的DFS，然后在意向治療（ITT）人群（ⅠB-ⅢA期）中進(jìn)行DFS分析，最后在ITT人群中進(jìn)行OS分析。所有隨機(jī)化患者均納入療效分析。安全性分析在所有可評(píng)估安全性的患者中進(jìn)行，定義為接受≥1次阿替利珠單抗治療，或BSC組中接受≥1次基線后安全性評(píng)估的患者。

圖1. IMpower010的研究設(shè)計(jì)

在中位隨訪32.8個(gè)月后，對(duì)于PD-L1 TC≥1％Ⅱ-ⅢA期人群，阿替利珠單抗組的中位DFS明顯優(yōu)于BSC組（NE vs 35.3個(gè)月），顯著降低了復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.66（P=0.004）。24個(gè)月時(shí)，阿替利珠單抗組的DFS率為74.6%，高于BSC組的61.0%；到36個(gè)月時(shí)，兩組的DFS率分別降至60.0%和48.2%（圖2）。在PD-L1 TC≥1％Ⅱ-ⅢA期人群的亞組分析中，絕大多數(shù)亞組獲益明顯（圖3）。

圖2. IMpower010研究中，

PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群的DFS

圖3. PD-L1 TC≥1%a II-IIIA期人群關(guān)鍵亞組的DFS

觀察所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，與BSC相比，阿替利珠單抗顯著改善了患者DFS（42.3 vs 35.3個(gè)月），中位隨訪32.2個(gè)月后風(fēng)險(xiǎn)比為0.79 （P=0.02）。兩組36個(gè)月DFS率分別為55.7%和49.4%（圖4）。所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期NSCLC的亞組分析顯示，PD-L1水平與DFS的獲益有關(guān)，在PD-L1 TC<1%亞組中，阿替利珠單抗組與BSC組的DFS無顯著差異；在PD-L1 TC≥1％亞組中，阿替利珠單抗組的DFS優(yōu)于BSC組，并且PD-L1水平越高，患者獲益越顯著（圖5）。

圖4. IMpower010研究中，

所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期人群的DFS

圖5. IMpower010研究中，

所有隨機(jī)化Ⅱ-ⅢA期人群關(guān)鍵亞組的DFS

在本次DFS期中分析中，ITT人群的DFS未超過顯著性邊界，試驗(yàn)需要更長的時(shí)間來觀察疾病的復(fù)發(fā)情況（圖6）。同樣的，截至本次匯報(bào)，OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中可以觀察到阿替利珠單抗的OS改善趨勢（圖6）。

圖6. IMpower010研究ITT人群（ⅠB-ⅢA期）DFS（左）

和PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期人群早期OS（右）

在安全性方面，王佳蕾教授提到，阿替利珠單抗組任意級(jí)別的不良事件（AEs）發(fā)生率為92.7％，而BSC組為70.7％；阿替利珠單抗組3-4級(jí)AEs發(fā)生率為21.8％，BSC組為11.5％；18.2％的患者因AEs而停用阿替利珠單抗；阿替利珠單抗組免疫介導(dǎo)的AEs的發(fā)生率為51.7%，BSC組為9.5%。并未見新發(fā)的不良反應(yīng)，且均為臨床可控（表1）。

表1. IMpower010研究的安全性總結(jié)

王佳蕾教授指出：OS既往一直是研究者公認(rèn)的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但OS數(shù)據(jù)需要耗時(shí)多年才可成熟，因此臨床醫(yī)生可考慮采用替代終點(diǎn)獲得短期數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。因?yàn)閷?duì)于患者和護(hù)理人員來說，無論OS是否改善，有臨床意義的疾病無進(jìn)展改善也是獲益。在術(shù)后輔助治療領(lǐng)域，目前已有多項(xiàng)輔助治療藥物基于其DFS獲益獲得FDA的批準(zhǔn)^[7-9]，提示DFS可作為具有參考價(jià)值的臨床意義終點(diǎn)（表2）。

表2.多項(xiàng)研究以DFS作為主要終點(diǎn)

最后，王佳蕾教授也表示，對(duì)于早期可切除的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者，IMpower010研究并未觀察到阿替利珠單抗在EGFR陽性、ALK陽性和PD-L1陰性患者中的獲益，因此，早期使用標(biāo)準(zhǔn)的基因檢測對(duì)于篩選合適的患者十分重要，例如EGFR、ALK和PD-L1的檢測。同時(shí)，肺癌的早期干預(yù)也有利于患者的長期生存獲益，提高肺癌的早診、早篩率對(duì)于肺癌患者更好的全程管理至關(guān)重要。

王佳蕾 教授

◆ 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 胸組專科副主任 主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師

◆ 復(fù)旦大學(xué)胸部腫瘤研究所副所長

◆ 中國抗癌協(xié)會(huì)臨床化療專委會(huì)青委會(huì)副主任委員

◆ 上海市女醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員

◆ 中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委

◆ 泛長三角胸部腫瘤聯(lián)盟專業(yè)委員會(huì)副主席

◆ 中國肺癌防治聯(lián)盟肺癌免疫治療委員會(huì)常委

◆ 中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

◆ 上海市抗癌協(xié)會(huì)腦轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會(huì)常委

◆ 上海市抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)（CRPC）常委

◆ 上海市抗癌協(xié)會(huì)胸部腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

◆ 上海市抗癌協(xié)會(huì)肺癌分子靶向與免疫專業(yè)委員會(huì)委員

◆ 上海市抗癌協(xié)會(huì)青年理事

◆ 美國M.D. Anderson腫瘤中心訪問學(xué)者