文丨Sharon

來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

01

提高肺癌免疫治療療效，周彩存教授團(tuán)隊(duì)取得新突破

近日，Cancer Immunology Research雜志^[1]發(fā)表了上海市肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果。研究顯示，通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，抗血管生成治療（如低劑量阿帕替尼）能夠增強(qiáng)PD-1/PD –L1抑制劑對(duì)肺癌的治療效果。該聯(lián)合療法可能是擴(kuò)大免疫治療獲益人群范圍的有效策略。

已經(jīng)有越來越多的試驗(yàn)證明PD-1/PD –L1抑制劑單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的生存獲益。然而遺憾的是，雖然PD-L1表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷等預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物可以提高部分經(jīng)選擇患者人群對(duì)免疫治療的應(yīng)答率，但仍只有20%的NSCLC患者能從PD-1/PD –L1抑制劑單藥治療中獲益。

因此，為了使更多人群能夠獲益于免疫治療，在肺癌領(lǐng)域迫切需要研發(fā)創(chuàng)新性療法，比如免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療。

由于適當(dāng)劑量的抗血管生成藥物能夠調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境（可導(dǎo)致抗PD-1/PD-L1治療耐藥），研究人員假設(shè)抗血管生成藥與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療能夠增強(qiáng)治療效果。

在本研究中，研究人員首先使用同源肺癌小鼠模型，分析了不同劑量阿帕替尼（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2酪氨酸激酶抑制劑，VEGFR2-TKI）及其與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量阿帕替尼能夠緩解組織缺氧、增加CD8⁺T細(xì)胞浸潤(rùn)，重塑免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，使之更有利于免疫療法，減緩了腫瘤生長(zhǎng)。

而中等劑量和阿帕替尼雖然抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用更強(qiáng)，但會(huì)使腫瘤微環(huán)境更不利于免疫治療，組織缺氧也更嚴(yán)重。

圖1：低劑量阿帕替尼改善腫瘤微環(huán)境以利于免疫治療并增強(qiáng)PD-1/PD –L1阻斷抗腫瘤效果的原理概述

此外，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究人員進(jìn)一步證實(shí)低劑量阿帕替尼與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤效果。

基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的臨床前數(shù)據(jù)，研究者還進(jìn)行了一項(xiàng)IB期試驗(yàn)，在預(yù)處理晚期NSCLC患者中研究SHR-1210（200mg/q2w；一種國(guó)產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體）聯(lián)合低劑量阿帕替尼（250mg/d）的療效與毒性。

在入選的9名患者中，有6名為PD-L1陰性，1名為陽性，2名PD-L1表達(dá)狀態(tài)無法評(píng)估。最短隨訪時(shí)間為26.7周。

結(jié)果顯示，在觀察期間，5名患者部分緩解，3名患者病情穩(wěn)定。客觀緩解率和疾病控制率分別為55.6%和88.9%。

所有研究患者都發(fā)生了至少一例治療相關(guān)不良事件，但大部分不良事件為輕、中度，沒有患者因不良事件停藥。在研究數(shù)據(jù)鎖定時(shí)，4名患者仍在接受治療，2名患者死亡，其中一名死于疾病進(jìn)展，另一名原因不明。

圖2：阿帕替尼聯(lián)合SHR-1210治療NSCLC的療效與安全性

02

吳一龍教授團(tuán)隊(duì)：首次頭對(duì)頭比較nab-PC與GC方案一線治療肺鱗癌

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授等在European Journal of Cancer雜志^[2]發(fā)表的C-TONG1002研究結(jié)果表明，白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑（nab-PC）與吉西他濱聯(lián)合卡鉑（GC）一線治療晚期肺鱗癌的客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）相當(dāng)，但前者在改善生活質(zhì)量方面更具優(yōu)勢(shì)。

nab-PC和GC都是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，但迄今尚無頭對(duì)頭研究比較兩者在晚期肺鱗癌患者中的療效與安全性。

C-TONG1002是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、II期試驗(yàn)，共納入127名未經(jīng)治的晚期肺鱗癌患者，隨機(jī)分為nab-PC組（n=62）和GC組（n=65）。主要終點(diǎn)為ORR、PFS和OS，也分析了治療相關(guān)不良事件和生活質(zhì)量。中位隨訪時(shí)間為14.5個(gè)月。

結(jié)果顯示，nab-PC組的ORR（42% vs 27%）和疾病控制率（70% vs 56%）在數(shù)值上高于GC組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（42% vs 27%，P>0.05）;

兩組PFS（6.7個(gè)月 vs 5.8個(gè)月，HR 0.75，P=0.143）和OS（11.6個(gè)月 vs 14.4個(gè)月，HR 0.92，P=0.846）均無顯著差異。

圖3：兩組PFS和OS Kaplan-Meier曲線

安全性方面，nab-PC組和GC組最常見的血液學(xué)≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件為：中性粒細(xì)胞減少(70% vs 42%)、白細(xì)胞減少(42% vs 17%)、血小板減少(35% vs 44%)和貧血(22% vs 27%)；

最常見的非血液學(xué)≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件 (均<5%)為：低鈉血癥、咯血、低白蛋白血癥、腦梗死、低鉀血癥、肝損傷、淋巴細(xì)胞減少、蛋白尿、惡心、疲勞和厭食癥。兩組分別有10%和2%的患者發(fā)生感覺神經(jīng)?。ā?級(jí)）。沒有治療相關(guān)死亡的記錄。

總體上，nab-PC組和GC組減少劑量的患者比例沒有顯著差異（40% vs 53%，P>0.05）。但GC組相比nab-PC組在2個(gè)周期后減少劑量的患者更多（27% vs 12%，P<0.05）；

兩組患者減少劑量的原因?yàn)椋貉“鍦p少（71% vs 94%）、中性粒細(xì)胞減少（54% vs 32%）、體重減輕（16.7% vs 0）和發(fā)熱（8% vs 0）。

此外，nab-PC組和GC組分別有57名和62名患者完成生活質(zhì)量調(diào)查問卷。分析顯示，與GC組相比，nab-PC組患者的生活質(zhì)量顯著改善（P<0.05）。

圖4 兩組生活質(zhì)量改善的患者比例

FACT-L：肺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表；LCS：肺癌亞量表；TOI：試驗(yàn)結(jié)局指數(shù)

03

李曄雄教授團(tuán)隊(duì)：大分割放療是乳房切除術(shù)后更佳選擇

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院李曄雄教授團(tuán)隊(duì)在Lancet Oncology發(fā)表的一項(xiàng)研究^[3]表明，在高危乳腺癌患者中，乳房切除術(shù)后大分割放療效果不劣于常規(guī)分割放療，且毒性相似。

這是首個(gè)在高危乳腺癌患者中直接比較大分割放療與常規(guī)分割放療的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)，為此類患者臨床使用切除術(shù)后大分割放療提供了高質(zhì)量證據(jù)。

基于Canadian和START試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布了乳腺癌患者保乳手術(shù)后全乳大分割放療的共識(shí)。然而對(duì)于乳房切除術(shù)后患者尚缺乏相關(guān)隨機(jī)研究。本研究旨在確定乳房切除術(shù)后3周大分割放療方案是否與5周常規(guī)分割放療方案同樣有效和安全。

該研究在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展，是一項(xiàng)隨機(jī)、非劣效性、開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)，從2018年6月12日至2016年6月16日共納入820名患者。患者年齡為18-75歲，接受乳房切除術(shù)，≥4個(gè)腋窩淋巴結(jié)陽性或原發(fā)性腫瘤T3–4。

患者1:1隨機(jī)分至常規(guī)分割放療組（50 Gy/25 F，治療時(shí)間為5周；n=414）或大分割放療組（43.5Gy/15F，治療時(shí)間為3周；n=406），照射范圍為胸壁和淋巴結(jié)。

主要終點(diǎn)為5年局部復(fù)發(fā)率，非劣效性界值為5%（相當(dāng)于HR<1.883）。

由于有患者不符合條件或者在隨機(jī)后撤回知情同意，最終常規(guī)分割組和大分割放療組分別有409名和401名患者納入改良的意向治療分析。

結(jié)果顯示，在中位隨訪58.5個(gè)月后，大分割放療組和常規(guī)分割放療組分別有31名和29名患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)；兩組5年局部復(fù)發(fā)率分別為8.3%（90%CI 5.8-10.7）和8.1%（90%CI 5.4-10.6）；兩組絕對(duì)差異為0.2%（90%CI 3.0-2.6，HR 1.10，非劣效性P<0.0001）。

圖5：兩組累計(jì)局部復(fù)發(fā)率的Kaplan-Meier曲線

此外，兩組OS率和無病生存率無顯著差異。大分割放療組和常規(guī)分割放療組的5年OS率分別為84%和86%；5年無病生存率分別為74%和70%。

安全性方面，兩組間急性和晚期毒副反應(yīng)無顯著差異，但大分割放療組3級(jí)急性皮膚毒性少于常規(guī)分割放療組(3% vs 8%，P< 0.0001)。

研究者表示，臨床實(shí)踐中可推薦不計(jì)劃乳房重建且不接受內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)照射的患者接受大分割放療。而且，與傳統(tǒng)分割放療相比，大分割放療更加方便，能夠讓醫(yī)療人員能夠有時(shí)間治療更多患者，減輕醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)

[1] Sha Zhao, et al., (2019). Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer. Cancer Immunology Research, 10.1158/2326-6066.CIR-17-0640.

[2] Z. Wang, et al. A randomised phase II clinical trial of nab-paclitaxel and carboplatin compared with gemcitabine and carboplatin as first-line therapy in advanced squamous cell lung carcinoma (C-TONG1002). Eur J Cancer. 2019;109:183-191.

[3] Wang SL, et al. Hypofractionated versus conventional fractionated postmastectomy radiotherapy for patients with high-risk breast cancer: a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan 30. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30813-1.