2017年11月13日，國際頂尖期刊《Lancet oncology》在線發(fā)布了一篇文章稱，經(jīng)過5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，來那替尼用于HER2陽性經(jīng)曲妥珠單抗輔助治療后的乳腺癌患者，可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率。

在更早的時候，來那替尼已于2017年7月17日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，為HER2陽性的乳腺癌強化治療提供了新選擇。至此，新一代乳腺癌HER2靶向藥問世，距離第一代靶向藥曲妥珠單抗上市（1998年）已近20年的光陰。

那么，在這20年里，乳腺癌抗HER2治療都經(jīng)歷了哪些風(fēng)雨，又獲得了哪些成就呢？

一、什么是抗 HER2 靶向治療？

人類表皮生長因子受體(HER)家族包括四種蛋白, 分別為 HER-1、HER-2、HER-3 及 HER-4，這四種蛋白錯綜復(fù)雜的相互作用及協(xié)同，與許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)有15%~30%的乳腺癌陽性表達(dá)HER-2，這種被激活的蛋白質(zhì)可傳遞信號，刺激癌細(xì)胞瘋狂增殖，導(dǎo)致其對治療不敏感，進(jìn)展速度更快、惡性程度更高，同時也更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

HER家族四兄弟可謂是乳腺癌細(xì)胞生長的絕佳幫手，而HER-2更是眾惡之首。想徹底消滅乳腺癌這個土匪窩，除了傳統(tǒng)的手術(shù)暴力切除和放化療不分好壞地殺傷細(xì)胞外，再就是針對性地打擊HER2，抗擊HER家族，這就是靶向治療。

二、抗HER2靶向治療的里程碑—曲妥珠單抗（trastuzumab）

1998年，曲妥珠單抗經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，它是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，也是第一個選擇性地作用于人HER2的細(xì)胞外部位從而阻斷癌細(xì)胞生長的靶向藥。

曲妥珠單抗的研究大放光彩，名叫CIRG006的研究發(fā)現(xiàn)加入曲妥珠單抗治療能夠降低36%的復(fù)發(fā)風(fēng)險和37%的死亡風(fēng)險。

另外，著名的HERA試驗和NOAH試驗所獲成就如下表：

除此之外，更有諸多臨床試驗不勝枚舉，但都證實了同一個成果——曲妥珠單抗不僅可以靶向治療HER2陽性乳腺癌，更是能夠相比傳統(tǒng)治療獲得更佳的療效，中位生存期可長達(dá)40.8個月。

鑒于這些確切的療效與研究支持，曲妥珠單抗已被各國指南列為一線治療用藥，推薦所有早期HER2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療，已然成為乳腺癌靶向治療領(lǐng)域不可撼動的里程碑。

三、抗HER2靶向治療的曙光—拉帕替尼（lapatinib）

乳腺癌細(xì)胞猶如那野火燒不盡的離離原上草，即便使用曲妥珠單抗靶向治療有效，仍有一部分患者會發(fā)生耐藥、復(fù)發(fā)，這該怎么辦？

科研學(xué)者們發(fā)現(xiàn)這個問題之后，前仆后繼地守在實驗室，終于在2007年推出一個叫作拉帕替尼的藥品，它能夠抑制 HER-1/ HER-2，通過多種途徑發(fā)揮作用，切斷乳腺癌細(xì)胞生長所需的信號。

聽起來很美好，那在現(xiàn)實中如何呢？

TEACH研究發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼僅有改善無病生存期的趨勢，卻無統(tǒng)計學(xué)意義；而ALTTO研究中期分析結(jié)果顯示，單用拉帕替尼的療效不如單用曲妥珠單抗。

至今，拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結(jié)果，所以臨床并不推薦拉帕替尼用于術(shù)后輔助治療。說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性的，既往接受過包括蒽環(huán)類,紫杉醇,曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

歷經(jīng)9年，發(fā)現(xiàn)新曙光，但至今又是十年光陰，曙光依然微弱。

四、抗HER2靶向治療的蹊徑—帕妥珠單抗（pertuzumb）

就在拉帕替尼還走在尋求光明的探索中的同時，科學(xué)家們另辟蹊徑，又于2012年推出帕妥珠單抗。

它是第一個被稱作“HER二聚化抑制劑”的單克隆抗體，通過結(jié)合HER2，阻滯了HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩腫瘤的生長。

這又是一個抑制多通路的大好消息，可這條蹊徑卻只是一條減緩腫瘤生長的蹊徑，殺傷腫瘤細(xì)胞能力有限。

科學(xué)家們繼續(xù)絞盡腦汁地思考，怎么能將蹊徑變成康莊大道呢？

于是他們想，不如利用兩種抗體建立一個更加完整的癌細(xì)胞生長阻滯信號通道，這或可降低治療耐藥的發(fā)生？

CLOPPATRA 研究顯示，與接受曲妥珠單抗 化療者相比，接受聯(lián)合用藥 化療的患者的生存期延長了15.7個月（中位總生存期56.5個月 vs 40.8個月），APHINITY研究發(fā)現(xiàn)與曲妥珠單抗單藥相比，帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗中會降低19%的浸潤性乳腺癌風(fēng)險。

NCCN指南已將雙抗療法列入HER2陽性乳腺癌患者一線治療方案中，蹊徑已然成為抗HER2的康莊大道。

五、抗HER2靶向治療的里程碑Plus—T-DM1（ado-trastuzumab-emtansine）

曲妥珠單抗這座里程碑雖有缺陷，卻是不可撼動的存在，那么能不能讓它變得更完美一些呢？

2013年，T-DM1橫空出世，它是升級版的曲妥珠單抗，生物活性與其類似，卻可以特異性的將強效藥物釋放至HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，使癌細(xì)胞被吞噬并促進(jìn)凋亡。

FDA已批準(zhǔn)其用于治療已經(jīng)接受過曲妥珠單抗和一線紫杉烷類化療無效的HER2陽性乳腺癌患者，目前NCCN指南將其列為二線治療方案，其是否可以躍進(jìn)一線方案還要經(jīng)歷時間的考驗。

六、抗HER2靶向治療的新星—來那替尼（neratinib）

使用曲妥珠單抗的患者中仍有15% ~ 24%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間8 ~ 11年。另有研究指出，且HER2陽性轉(zhuǎn)移型乳腺癌復(fù)發(fā)的高危時間是經(jīng)曲妥珠單抗治療后12個月內(nèi)。

今年，一顆抗HER2靶向治療的新星冉冉升起——來那替尼，成功解決了這一棘手的難題。它是一種口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，通過阻止HER1，HER2和HER4信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抗腫瘤目的，可謂是目前靶向治療乳腺癌中靶點最多的靶向藥了。

ExteNET研究將來那替尼用于已完成標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進(jìn)展但存在高危因素的乳腺癌患者，與安慰劑相比，5年總體無侵襲性疾病生存率分別為90.2%和87.7%，平均無侵襲性疾病生存期分別為56.5個月和55.2個月，存在1.3個月的優(yōu)勢。

目前該研究的中位隨訪時間僅為5年，尚未到達(dá)終點，且還有26項正在進(jìn)行的研究項目，還需靜候這顆新星的發(fā)展之路。

FDA已批準(zhǔn)了其用于已完成標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進(jìn)展但存在復(fù)發(fā)高危因素的乳腺癌患者，以進(jìn)一步降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。靜等新星更加耀眼。

七 國產(chǎn)抗Her-2靶向藥物-吡咯替尼

吡咯替尼是中國第一個自主研發(fā)的抗HER2靶向藥物。吡咯替尼在一期臨床研究取得了較高的客觀緩解率，達(dá)到50%，特別是對既往未接受過曲妥珠單抗治療的患者，ORR可以達(dá)到70%以上，這一結(jié)果非常鼓舞人心，并發(fā)表在《JCO》雜志。吡咯替尼二期研究是全國多中心研究，入組HER2陽性晚期乳腺癌，隨機分為兩組，分別接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱或阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱。研究共入組120多例患者，目前的結(jié)果非常令人鼓舞，對照組的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為7個多月，而研究組達(dá)到18.1個月，延長了11個月的PFS。晚期乳腺癌接受一線化療的mPFS是6個月，聯(lián)合曲妥珠單抗是12個月，再聯(lián)合帕妥昔單抗是18個月，所以，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的療效接近兩個靶向藥物的聯(lián)合，雖然不是頭對頭的比較，但也說明吡咯替尼的療效非常令人鼓舞。基于II期臨床研究結(jié)果，中國藥審部門CDE授予該研究突破性進(jìn)展，正式批準(zhǔn)上市，這是中國主要實體腫瘤中第一個基于二期研究結(jié)果批準(zhǔn)上市的藥物。關(guān)于吡咯替尼輔助、新輔助及晚期乳癌的III期臨床研究正在進(jìn)行中。

小結(jié)

二十年來，抗 HER-2 治療取得了許多令人鼓舞的進(jìn)展，新的抗 HER2 藥物出現(xiàn)，使曲妥珠單抗耐藥的患者有了更多的選擇，雙靶的聯(lián)合也提高了療效，抗體-藥物結(jié)合使化療藥物的細(xì)胞毒作用發(fā)揮更充分，多靶點新藥進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。