近年來(lái)抗HER2靶向藥物領(lǐng)域涌現(xiàn)出了眾多新型藥物，為HER2陽(yáng)性乳腺癌，尤其是圍手術(shù)期、HP雙靶及T-DM1經(jīng)治的患者提供了新的治療策略。

1. 一二線治療新布局

(1) 未用過(guò)曲妥珠單抗或符合再使用的患者

未用過(guò)曲妥珠單抗或符合再使用的患者，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療已成為一線治療標(biāo)準(zhǔn)。CLEOPATRA研究是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，入組808例HER2陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在比較曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上，增加帕妥珠單抗是否能夠進(jìn)一步改善HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的預(yù)后，以及三藥聯(lián)合治療的安全性。該研究首次證明在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗能夠改善HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的無(wú)進(jìn)展生存和總生存，但不增加心臟毒性及其他毒性。與此同時(shí)，橋接試驗(yàn)PUFFIN研究也驗(yàn)證了HP雙靶聯(lián)合多西他賽對(duì)于中國(guó)HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的療效。到目前為止，國(guó)內(nèi)外指南一致推薦帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療作為HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

根據(jù)2021年最新中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南，HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的解救治療中“曲妥珠單抗聯(lián)合化療”調(diào)整為“H+化療”。H 指“抗HER-2單抗”，包括我國(guó)已上市的曲妥珠單抗及其生物類(lèi)似藥，以及伊尼妥單抗。HLX02-BC01 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估漢曲優(yōu)和原研曲妥珠單抗在未經(jīng)系統(tǒng)治療的HER-2 陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效、安全性和免疫原性。該研究共入組了649例受試者，受試者按照1:1 的比例隨機(jī)接受漢曲優(yōu)聯(lián)合多西他賽或歐洲市售曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽，主要終點(diǎn)為24周的總緩解率（ORR24）。研究結(jié)果充分證明漢曲優(yōu)與原研曲妥珠單抗在HER2 陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有相似的療效和安全性。NCCN、ESMO等國(guó)際權(quán)威指南均對(duì)生物類(lèi)似藥高度認(rèn)可，新版CSCO指南新增“生物類(lèi)似藥”的章節(jié)，標(biāo)志著生物類(lèi)似藥正式走進(jìn)了中國(guó)乳腺癌權(quán)威指南的推薦行列。

(2) 曲妥珠治療失敗的患者

近年來(lái)，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱也已奠定中國(guó)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療地位。吡咯替尼是中國(guó)自主研發(fā)的抗HER2靶向藥物，是一種口服、不可逆的泛HER家族TKI，以I 期研究結(jié)果登頂JCO雜志，憑借II期研究數(shù)據(jù)獲得NMPA的優(yōu)先審批上市，III 期研究PHENIX、PHOEBE 分別于2019 年、2020年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上進(jìn)行口頭發(fā)言，兩項(xiàng)研究交相輝映，相互驗(yàn)證，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱已成為中國(guó)HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療策略。2020年7月，吡咯替尼獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）完全批準(zhǔn)，聯(lián)合卡培他濱用于治療HER2陽(yáng)性、既往未接受或接受過(guò)曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

T-DM1在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療中發(fā)揮不可或缺的作用。T-DM1是一種靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。2017年發(fā)布在英國(guó)《柳葉刀腫瘤學(xué)雜志》上EMILIA 隨機(jī)非盲Ⅲ期研究最終總生存描述性分析報(bào)告，對(duì)T-DM1與卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌既往治療失敗患者進(jìn)行了比較，結(jié)果表明即使存在交叉治療，T-DM1仍改善了HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往治療失敗患者的總生存，并肯定了T-DM1治療有限性和安全性。

2. 后線治療新突破

目前HER2 陽(yáng)性乳腺癌公認(rèn)的后線可選用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案還是比較有限的。令人驚喜的是，近年來(lái)新型藥物的出現(xiàn)為后線治療提供了更多治療選擇。

(1) 來(lái)那替尼

來(lái)那替尼屬不可逆泛HER家族TKI，其以ExteNET研究結(jié)果獲批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助強(qiáng)化治療，是首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲得早期HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療適應(yīng)癥的TKI。一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)開(kāi)放的NALA 研究納入了共621例既往接受過(guò)≥2種靶向治療的轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，評(píng)估來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱(N+C 組)對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱(L+C)的療效性及安全性。該研究結(jié)果證實(shí)了在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌中，來(lái)那替尼相較于拉帕替尼，對(duì)于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、TDM1等經(jīng)治患者具有更優(yōu)的治療效果，同時(shí)可預(yù)防和延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌提供了新的治療方案。2021 年CSCO指南更新中，對(duì)于曲妥珠單抗失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，Ⅲ級(jí)推薦中新增“來(lái)那替尼+卡培他濱（2B）”方案，奠定了來(lái)那替尼在中國(guó)乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療中的地位。

(2) DS-8201a

DS-8201a是近年來(lái)抗HER2靶向領(lǐng)域的最重磅藥物，其與T-DM1同屬抗體藥物偶聯(lián)物，由曲妥珠單抗通過(guò)肽基連接體偶聯(lián)一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd構(gòu)建而成，通過(guò)曲妥珠單抗的導(dǎo)向?qū)崿F(xiàn)DXd的靶向殺傷。因其具有更高比例的藥物抗體比、更強(qiáng)效的細(xì)胞毒藥物以及更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，療效不容小覷。DESTINY-Breast01研究中，DS-8201a在既往重度抗HER2治療（中位治療線數(shù)6）的患者中力挽狂瀾，ORR達(dá)60.9%，中位PFS為16.4個(gè)月。而在2020年圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)（SABCS）上，DESTINYBreast01研究的更新隨訪結(jié)果再次驚艷亮相。最新數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)過(guò)中位20.5個(gè)月的隨訪后，目前仍舊有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治療，ORR達(dá)61.4%，中位PFS延長(zhǎng)到19.4個(gè)月，安全性數(shù)據(jù)與既往報(bào)道相一致。后線III期研究DESTINY-Breast02，以及二線III 期研究DESTINY-Breast03均在進(jìn)行中，DS-8201a的超強(qiáng)療效未來(lái)有望顛覆HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的整個(gè)治療格局。

(3) 伊尼妥單抗

伊尼妥單抗是三生國(guó)健公司自主研發(fā)的我國(guó)首個(gè)Fc段修飾創(chuàng)新抗HER-2單抗，HOPES研究對(duì)比了伊尼妥單抗+長(zhǎng)春瑞濱與比長(zhǎng)春瑞濱單藥對(duì)HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，伊尼妥單抗+長(zhǎng)春瑞濱較對(duì)照組可顯著延長(zhǎng)中位PFS（39.6wvs. 14.0w，P=0.0001），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低76%。伊尼妥單抗已于2020年6月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)聯(lián)合化療治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

(4) 維迪西妥單抗

維迪西妥單抗(RC48-ADC)是中國(guó)第一個(gè)可裂解連接子（Linker）的創(chuàng)新HER2抗體偶聯(lián)藥物，其Payload-MMAE 直接強(qiáng)效殺傷HER2 表達(dá)腫瘤細(xì)胞，同時(shí)針對(duì)異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞具有跨膜旁殺效應(yīng)，在所有HER2表達(dá)晚期乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期胃癌等多種實(shí)體瘤中均顯示精準(zhǔn)，強(qiáng)效，安全的臨床優(yōu)勢(shì)。RC48-ADC 作為國(guó)創(chuàng)ADC藥物代表， 在2021年ASCO大會(huì)上，C-001CANCER和C-003CANCER研究聯(lián)合分析結(jié)果顯示，RC48-ADC 2.0mg/Kg劑量對(duì)于HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)mBC后線患者顯示出卓越的療效與較好的安全性，不僅為HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者提供了更精準(zhǔn)，更強(qiáng)效，更安全的治療選擇，而且填補(bǔ)了中國(guó)HER2低表達(dá)晚期乳腺癌ADC藥物治療數(shù)據(jù)的空白。

(5) 妥卡替尼

妥卡替尼則為高選擇性靶向HER2的TKI，2019年 SABCS大會(huì)上公布了HER2CLIMB的研究數(shù)據(jù)，證實(shí)妥卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱可顯著降低經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1 治療的HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。HER2CLIMB 的一大亮點(diǎn)在于研究入組了近50%的腦轉(zhuǎn)移患者，包括未經(jīng)治療的、治療后穩(wěn)定和經(jīng)治后進(jìn)展的多種腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更接近真實(shí)世界。腦轉(zhuǎn)移亞組患者顯示了與整體入組人群一致的獲益?；贖ER2CLIMB，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)妥卡替尼用于伴或不伴腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者。

(6) 吡咯替尼

在2021年ASCO大會(huì)上報(bào)道了另一項(xiàng)馬來(lái)酸吡咯替尼片聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的單臂、前瞻性、開(kāi)放性Ⅱ期臨床研究——PERMAETA 研究，納入了來(lái)自8個(gè)中心的78例HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果表明吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱不僅對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和CNS外病灶均有效，尤其是對(duì)于既往未接受CNS局部放療的患者，而且耐受性良好，有望成為HER2 陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的新的治療選擇方案。

3. HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性乳腺癌治療新策略

眾多臨床前及臨床研究提示，ER與HER2信號(hào)通路間存在交互作用，可介導(dǎo)對(duì)方的耐藥，導(dǎo)致單一信號(hào)通路的阻斷療效欠佳，“抗HER2+內(nèi)分泌藥物”的聯(lián)合一線治療模式成為一種值得探討的模式。TAnDEM研究顯示，“曲妥珠單抗+阿那曲唑”對(duì)比單獨(dú)阿那曲唑一線治療HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，客觀緩解率（20% 和7% ，p=0.018）及PFS（4.8和 2.4月，p=0.0016）均顯著提高，OS 并未有明顯獲益（28.5和 23.5月，p=0.325）。EGF30008研究顯示，“拉帕替尼+來(lái)曲唑”較來(lái)曲唑單藥一線治療HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌可顯著提高患者的PFS（8.2 和3.0 月，P=0.019），OS并未有明顯獲益（33.3 和 32.3月，p=0.113）。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究PERTAIN顯示，與“曲妥珠單抗+AI”相比，“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+AI”一線治療HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌使患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%，“抗HER 雙靶+AI”獲得的PFS（18.89 個(gè)月）非常理想，甚至可以媲美CLEOPATRA中“抗HER2雙靶+化療”的聯(lián)合，提示對(duì)于部分經(jīng)選擇的HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，“雙靶抗HER2+內(nèi)分泌藥物”的聯(lián)合模式可發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用，使部分患者免受化療。2017年ASCO會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)“抗HER2雙靶+內(nèi)分泌治療”二線治療晚期乳腺癌患者的研究ALTERNATIVE，該研究旨在（新）輔助或晚期一線“曲妥珠單抗+化療”進(jìn)展后的HR 陽(yáng)性HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，評(píng)估“曲妥珠單抗+拉帕替尼+AI”對(duì)比“曲妥珠單抗+AI”或“拉帕替尼+AI”的療效。研究結(jié)果顯示，抗HER2雙靶組患者的PFS顯著優(yōu)于曲妥珠單抗組（11個(gè)月和 5.7個(gè)月，P=0.0064），OS的數(shù)據(jù)還未成熟?！扒字閱慰?拉帕替尼+AI”、“曲妥珠單抗+AI”、“拉帕替尼+AI”的ORR 分別為32%，14%，19%。雙靶治療組增加的不良事件主要為：腹瀉（69%，9%，51%）、皮疹（36%，2%，28%）、惡心（22%，9%，22%）和甲溝炎（30%，0%,15%）。

4. HER2陽(yáng)性新輔助治療

目前，新輔助治療方案已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)步，HER2+新輔助治療后pCR不斷提高，開(kāi)啟單靶時(shí)代的NOAH試驗(yàn)3顯示傳統(tǒng)化療聯(lián)合曲妥珠單抗的pCR 僅為38%，而最近的ADAPT研究顯示單周紫杉醇聯(lián)合雙靶治療的pCR 高達(dá)90.5%。越來(lái)越高的pCR也必將為后續(xù)治療帶來(lái)重大變革：新輔助治療后獲得臨床完全緩解的患者，是否可以豁免乳腺手術(shù)？是否僅做腋窩淋巴結(jié)活檢？這部分患者是否可以減少術(shù)后放療的范圍，降低相應(yīng)并發(fā)癥？這些重大的臨床變革有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。目前，對(duì)于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者或者有高危風(fēng)險(xiǎn)的HER2 陽(yáng)性患者,推薦常規(guī)行新輔助化療聯(lián)合靶向治療。而對(duì)于更早期的cT1a-1bN0M0 的患者則并不推薦常規(guī)新輔助化療以及靶向治療。

新輔助治療是否可以為cT1cN0M0患者帶來(lái)新的治療變革依然存有一定爭(zhēng)議。對(duì)于新輔助治療后獲得pCR的Ⅰ期乳腺癌患者而言，是否可以在之后的手術(shù)治療或者系統(tǒng)治療中降階仍然是當(dāng)前關(guān)注的熱點(diǎn)。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)作了一些嘗試：I期HER2+和PAM50HER2-E/ERBB2 高表達(dá)患者的可能豁免手術(shù)。

雙靶時(shí)代帶來(lái)了更加強(qiáng)力的靶向治療，同時(shí)也對(duì)目前的新輔助治療策略提供了新的思路：1.化療升階梯是否可以帶來(lái)獲益？TRAIN-2 研究7顯示9個(gè)療程含蒽環(huán)藥物的化療方案聯(lián)合雙靶治療和9個(gè)療程的去蒽環(huán)方案聯(lián)合雙靶治療后病理完全緩解率基本一致（67%比68%），且各個(gè)預(yù)設(shè)亞組分析顯示兩組的病理完全緩解率均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而含蒽環(huán)方案引起了更為嚴(yán)重的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞降低以及嚴(yán)重的心臟事件。因此術(shù)前化療繼續(xù)增加蒽環(huán)藥物并不是理想選擇。CONPASS研究給我們提示：對(duì)于不同的患者可以給予不一樣的策略。對(duì)于接受新輔助化療聯(lián)合雙靶治療后獲得病理完全緩解的患者，術(shù)后可以不必繼續(xù)給予輔助化療；而對(duì)于不能獲得病理完全緩解的患者，則需要術(shù)后接受1年TDM1輔助治療或者1年其他輔助方案。NeoSphere8 以及KRISTINE 研究9提示：無(wú)論采用何種新輔助治療方案，獲得病理完全緩解的患者的預(yù)后優(yōu)于不能獲得病理完全緩解的患者。來(lái)自西班牙的PHERGain研究，擬通過(guò)FDG-PET/CT評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)性并篩選出免于化療的患者。研究將356名HER2陽(yáng)性患者按照1：4隨機(jī)分為T(mén)CbHP 組【多西紫杉醇（T）+卡鉑（Cb）+曲妥珠單抗（H）+帕妥珠單抗（P）】（A）以及雙靶治療±內(nèi)分泌治療組(B),A組不論P(yáng)ET/CT結(jié)果常規(guī)完成6療程治療，B組根據(jù)2周期后PET/CT評(píng)估結(jié)果，將腫瘤緩解的患者繼續(xù)接受6周期原治療，未緩解患者則接受6療程TCbHP治療。結(jié)果顯示A 組的pCR顯著高于B組（分別為57.7%和35.4%，p<0.01）,而無(wú)論A組或是B 組， PET緩解的患者pCR顯著高于未緩解的患者（A組：65.6%比10%；B組：37.9%比25.9%）。最終結(jié)果顯示B組治療不敏感的患者轉(zhuǎn)而接受6療程TCbHP治療依然是療效較差的患者，這說(shuō)明PET/CT在早期評(píng)估靶向治療敏感性上有一定價(jià)值。

綜上，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者接受新輔助治療絕不僅僅只是為了提高保乳率以及根治手術(shù)率，新輔助治療的適應(yīng)證在擴(kuò)大；HER2陽(yáng)性患者新輔助治療方案的優(yōu)選方案依然是6療程TCbH 方案；治療早期的精準(zhǔn)療效評(píng)估可能實(shí)現(xiàn)HER2陽(yáng)性患者的個(gè)體化治療。

5. HER2陽(yáng)性乳腺癌的術(shù)后輔助治療：

HER2 陽(yáng)性患者需要靶向治療，但并非所有適合靶向治療的患者都需要雙靶向治療。

APHINITY研究及其中國(guó)人群數(shù)據(jù)顯示，與曲妥珠單抗相比，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向治療方案能夠降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其中淋巴結(jié)陽(yáng)性患者獲益最顯著。因此，對(duì)于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，推薦使用雙靶向治療方案。但對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，需綜合其他危險(xiǎn)因素（如腫瘤大、ER陰性、Ki-67高表達(dá)等）選擇最佳的治療方案，部分患者也可考慮曲妥珠單抗治療后序貫?zāi)卫婺帷?/p>