對于HER2陽性乳腺癌患者，全程的抗HER2治療都需始終放在首位，已是國內(nèi)外學術(shù)界共識。換言之，即使發(fā)生疾病進展，持續(xù)的抗HER2治療也是相當必要的。既往的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果、真實世界臨床實踐都顯示，曲妥珠單抗耐藥后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗聯(lián)合其他藥物（即更換先前聯(lián)合的藥物種類），比停用曲妥珠單抗療效更好。其中極具代表性的經(jīng)典研究 HERMINE試驗便力證了這一點。

值得一提的是，由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授領(lǐng)銜的LUX-Breast1研究盡管當年獲得的是陰性結(jié)果，卻在 2016年1月通過快速通道迅速發(fā)表于國際權(quán)威期刊《柳葉刀·腫瘤學》雜志（The Lancet Oncology）。一項陰性研究數(shù)據(jù)，能被國際頂級學術(shù)期刊迅速接收和發(fā)表，且配有相應(yīng)的專家點評，當時引起了國內(nèi)外學術(shù)界諸多反響和關(guān)注。針對曲妥珠耐藥的 HER2陽性乳腺癌患者，相較于對照組（曲妥珠單抗 長春瑞濱），試驗組（阿法替尼 長春瑞濱，阿法替尼作用機制與拉帕替尼等 TKI類藥物類似）沒能在療效指標總生存期（OS）上體現(xiàn)出優(yōu)勢，反而劣于對照組，且毒副反應(yīng)更重，使研究被迫提前終止。但這并非代表此項結(jié)果無意義，就科學的角度而言，反而讓我們有了一些非常有價值的新發(fā)現(xiàn)，即曲妥珠單抗治療失敗后，再次應(yīng)用仍有很好的療效，甚至比直接換用其他 TKI效果更好。因此，IgG1跨線使用的地位再次得到撐持。

IgG1作用機制分為兩大類：一是通過其抗原結(jié)合部位（Fab段）與 HER2受體胞外域結(jié)合，直接抑制腫瘤細胞生長；二是通過其Fc段產(chǎn)生ADCC效應(yīng)，殺滅腫瘤細胞，且ADCC效應(yīng)不依賴于HER2信號通路。Clynes等的動物模型研究結(jié)果已證實，ADCC效應(yīng)在抗HER2治療中的作用明顯大于對HER2信號通路的抑制。Barok等的動物實驗則發(fā)現(xiàn)，對曲妥珠耐藥的腫瘤細胞仍對 ADCC保持敏感，IgG1仍能通過 ADCC效應(yīng)發(fā)揮強大的抗腫瘤作用。而縱觀目前關(guān)于曲妥珠耐藥機制的各類研究進展，無論基因?qū)用孢€是信號通路層面的變異，都與HER2有關(guān)。理論上，既能抗HER2、又有更強ADCC的抗HER2單抗可有效接力曲妥珠耐藥后的治療。關(guān)于更強ADCC的抗HER2單抗能否在曲妥珠耐藥后有效轉(zhuǎn)化為生存獲益，著名的SOPHIA試驗已經(jīng)明確給出了肯定答案，試驗組中位無進展生存期（PFS）顯著延長。

我國從無藥可選到有藥可選，到有更好的藥來選，這是我們醫(yī)學的進步。我們經(jīng)歷過缺醫(yī)少藥的年代，經(jīng)歷過盲從追隨的年代，如今我們有醫(yī)、有藥、有醫(yī)保，這是民族富強的體現(xiàn)。如果說20年前曲妥珠單抗改變了HER2陽性乳腺癌患者的命運，那么未來，中國HER2陽性乳腺癌患者的命運將由中國人來改變。

由三生國健公司研發(fā)的中國首個自主原研、生產(chǎn)工藝優(yōu)化、Fc段修飾、具有更強ADCC的創(chuàng)新抗HER2單抗——伊尼妥單抗應(yīng)運而生、橫空出世。一方面，伊尼妥單抗針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性已在前期臨床研究中得到充分證實，作為國產(chǎn)原研創(chuàng)新藥，其獨特的良好可及性優(yōu)勢更有望為國內(nèi)患者同胞帶來更大福利；另一方面，伊尼妥單抗經(jīng)前期嚴謹、全面的多維度關(guān)鍵質(zhì)量屬性評價證實其相較于曲妥珠單抗，不僅抗HER2效果相當，還具有更強的ADCC，更好地實現(xiàn)“一箭雙雕”殺腫瘤作用?；诖?，伊尼妥單抗也有望在曲妥珠單抗耐藥人群中有效接力抗腫瘤。

同時，很重要的是，ADCC效應(yīng)受多種因素影響。因此，伊尼妥單抗與一些能夠輔助增強ADCC效應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用也有望起到“錦上添花”的作用、進一步有效克服曲妥珠單抗耐藥。在抗HER2靶向藥物中，無論是大分子單抗還是小分子TKI，作用都舉足輕重。既往研究發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼在體外試驗和移植瘤模型中均可與IgG1抗體起協(xié)同作用，機制包括增強IgG1抗體ADCC作用和上調(diào) HER2的表達。2015年，RIKI OKITA等的臨床前研究就已證實拉帕替尼可通過上調(diào)惡性胸膜間皮瘤細胞株的 HER2表達水平來增強IgG1抗體的ADCC作用，經(jīng)拉帕替尼處理過的細胞表面聚集了更多的IgG1抗體；同時通過分離來自惡性胸膜間皮瘤患者的腫瘤細胞，發(fā)現(xiàn)拉帕替尼可上調(diào)HER2和表皮生長因子受體（EGFR）表達進而增強IgG1抗體ADCC效應(yīng)。研究者由此推測拉帕替尼聯(lián)合IgG1抗體是惡性胸膜間皮瘤的有效聯(lián)合治療方案。

由此，伊尼妥單抗本就具有較曲妥珠單抗更強的ADCC，再攜手TKI、強化ADCC，ADCC便可更上層樓、成倍升華，克服曲妥珠單抗應(yīng)是“手到擒來”，水到渠成。

曲妥珠單抗是直接與HER2的胞外域結(jié)合，抑制其下游的信號轉(zhuǎn)導。而TKI作用機制與曲妥珠單抗不同，其通過與胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)合、抑制其磷酸化，從而阻斷下游信號通路的活化。例如，拉帕替尼可同時抑制EGFR與HER2的胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，可與HER1、HER2胞內(nèi)段可逆性結(jié)合、發(fā)揮治療作用。EGF100151研究結(jié)果已證實，對曲妥珠單抗治療后病情進展的晚期乳腺癌患者，相較于卡培他濱單藥，卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼可顯著延長患者中位PFS（8.4個月對4.4個月，P＜0.05），降低20%的死亡率。EGF104900研究更是將曲妥珠單抗和拉帕替尼這兩種機制不同、作用位點不同的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，與拉帕替尼單藥對照，用于曲妥珠單抗耐藥后的患者。結(jié)果顯示，與拉帕替尼單藥相比，聯(lián)合治療可顯著延長患者中位 PFS[11.1周對 8.1周，風險比（HR）=0.73，95%可信區(qū)間（CI）：0.57~0.93，P=0.008]和中位 OS（14個月對9.5個月，HR=0.74，95%CI：0.57~0.97，P=0.026）。因此，拉帕替尼聯(lián)合抗HER2單抗的雙靶向治療是曲妥珠單抗耐藥后的有效治療選擇。

此外，理論上，對于合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的曲妥珠耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在曲妥珠基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用TKI這類小分子靶向藥物，或因其更易透過血腦屏障而很好地控制顱內(nèi)病灶，起到協(xié)同增效的作用。

近年來炙手可熱的國產(chǎn)原研創(chuàng)新TKI吡咯替尼相較于曲妥珠單抗，則可與HER1、HER2和HER4不可逆性結(jié)合、阻斷信號通路。這些作用機制上的微妙差異，都可能帶來完全不同的臨床效果。吡咯替尼在HER2陽性晚期乳腺癌的治療地位也在今年突飛猛進?！吨袊R床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2020版）》對HER2陽性晚期乳腺癌的治療，淡化了一線、二線的概念，而是主要根據(jù)既往用藥情況，首次針對患者對曲妥珠單抗治療的敏感性進行分層，以有利于更好地發(fā)揮抗HER2藥物療效，減少治療盲目性。對未使用過曲妥珠單抗或使用曲妥珠單抗但符合再使用條件者為分層一；曲妥珠單抗治療失敗者為分層二。其中，對于“分層一”患者，增加了吡咯替尼 卡培他濱方案（2B類證據(jù)）。對于“分層二”患者，吡咯替尼 卡培他濱方案被調(diào)整為 I級推薦（1A類推薦）?！胺謱佣敝羞量┨婺岬耐扑]升級是源于PHENIX研究這項III期試驗結(jié)果：針對既往經(jīng)曲妥珠單抗 紫杉類治療的HER2陽性晚期乳腺癌，相較于安慰劑 卡培他濱，吡咯替尼 卡培他濱顯著延長了患者中位PFS（11.1個月對4.1個月，HR=0.18，P＜0.001）。

緊隨其后，今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中公布的PHOEBE研究最新數(shù)據(jù)顯示，針對曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可顯著延長患者 PFS（12.5個月對6.9個月，HR=0.60）。

曲妥珠單抗 拉帕替尼仍是目前HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)曲妥珠治療失敗后的主要策略之一，但其高昂的價格限制了臨床應(yīng)用。如前所述，如今我國有醫(yī)、有藥、有醫(yī)保，這是民族富強的體現(xiàn)。20年前曲妥珠單抗改變了HER2陽性乳腺癌患者的命運，那么未來，中國HER2陽性乳腺癌患者的命運將由中國人來改變。眼下，我們有了相較于曲妥珠單抗更強ADCC的中國原研創(chuàng)新抗HER2單抗——伊尼妥單抗，有了優(yōu)效于拉帕替尼的國產(chǎn)原研TKI類藥物——吡咯替尼，加之兩者基于ADCC而強強聯(lián)合的潛在協(xié)同機制，同為國藥，血脈相連，攜手造福同胞是我們義不容辭的使命。期望抗HER2“中國雙靶”治療模式早日成熟，期望伊尼妥單抗與吡咯替尼這一對“明星CP”普惠更多HER2陽性乳腺癌患者同胞！