HER2已被證實高表達于多種實體腫瘤中，抗HER2單抗是典型IgG1抗體，可參與免疫系統(tǒng)的體液免疫和細胞免疫，以其定向性、高特異性、安全性和低風險成為了HER2陽性乳腺癌的有效治療方法。乳腺癌抗HER2治療機制包括：（1）激活A(yù)DCC，殺傷腫瘤細胞；（2）阻斷HER2信號傳導，抑制乳腺癌細胞增殖；（3）抑制胞外結(jié)構(gòu)域分裂；（4）減少血管生成；（5）減少DNA修復(fù)。其中ADCC是重要機制。

回顧一下腫瘤免疫治療的主要機制——通過活化體內(nèi)免疫細胞來殺傷腫瘤細胞，這也成為近年來腫瘤治療的重要新手段。主要免疫細胞亞群包括殺傷性T細胞和NK細胞，前者的代表性藥物——免疫檢查點抑制劑（ICIs）有程序性死亡受體-1（PD-1）單抗/程序性死亡受體-配體1（PD-L1）單抗等；后者的作用機制則有賴于ADCC。

作為標準抗HER2治療方案的IgG1抗體，2008年Barok等^[1]的臨床前研究就已證實ADCC是其抗腫瘤活性的重要機制之一；即便是已對IgG1抗體產(chǎn)生耐藥的乳腺癌小鼠模型，繼續(xù)使用IgG1抗體治療，仍能顯著降低循環(huán)腫瘤細胞數(shù)量，提示對IgG1抗體耐藥的腫瘤細胞仍對ADCC效應(yīng)保持敏感，則IgG1抗體仍能通過ADCC效應(yīng)，對耐藥的腫瘤細胞產(chǎn)生強大殺傷作用。

著名的臨床試驗HERMINE研究^[2]進一步證實了基于ADCC效應(yīng)，IgG1抗體一線治療進展后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，持續(xù)使用IgG1抗體同時調(diào)整化療方案相較于停用者，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均顯著獲益（10.1個月對7.1個月；21.3個月對4.6個月；P＜0.05）。2016年，轟動學術(shù)界、因產(chǎn)生反向結(jié)果可能性大而被數(shù)據(jù)管理委員會中止研究的LUX-Breast 1試驗再次證實：對HER2陽性乳腺癌患者輔助或一線IgG1抗體治療疾病進展后，二線使用IgG1抗體 長春瑞濱組相較于阿法替尼 長春瑞濱組，OS顯著獲益[風險比（HR）=1.48，95%可信區(qū)間（CI）：1.13~1.95，P=0.0048]，且后者毒性更大。國內(nèi)徐兵河教授團隊2019年發(fā)表于Cancer Management and Research的薈萃分析結(jié)果同樣證實：HER2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)后，繼續(xù)使用抗HER2單抗，可顯著改善患者疾病進展時間（TTP）和OS，且不增加心臟事件風險和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移風險^[3]。

2013年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南指出，對于曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療后疾病進展的HER2陽性乳腺癌患者，可繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療，但需換用其他聯(lián)合化療方案。《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》2017年版和2019年版也均作了一致推薦，并強調(diào)：“在傳統(tǒng)細胞毒藥物治療中，出現(xiàn)疾病進展意味著需要更換治療方案。但曲妥珠單抗由于其作用機制的不同，患者曾經(jīng)治療有效而其后出現(xiàn)疾病進展時并不一定需要停藥?！贝颂帯白饔脵C制的不同”，即為ADCC效應(yīng)，這也是其跨多線治療使用仍能獲益的原因。

復(fù)習一下ADCC的概念——抗體Fab段識別并結(jié)合腫瘤細胞抗原表位，抗體Fc段與NK細胞的Fcγ受體（FcγR）結(jié)合、從而激活NK細胞，介導NK細胞殺傷腫瘤細胞。由此可見，抗體產(chǎn)生ADCC效應(yīng)的結(jié)構(gòu)內(nèi)核為Fab段和Fc段，優(yōu)化其結(jié)構(gòu)，即可通過強化ADCC效應(yīng)，進而增強抗腫瘤作用。

目前抗體Fc段改構(gòu)技術(shù)主要包括Fc段氨基酸修飾、Fc段去巖藻糖化、不同亞型Fc雜合、CD16A介導的雙抗，通過Fc區(qū)域的定點突變，提高對效應(yīng)細胞表面受體FcγRIIIa(CD16A)的親和力，進而增強其介導的ADCC效應(yīng)。

SOPHIA研究針對Fc片段優(yōu)化的抗HER2單抗，進行的頭對頭、隨機、開放標簽的III期臨床試驗結(jié)果成功證明了增強ADCC效應(yīng)的確可改善靶向抗體腫瘤治療。對既往經(jīng)過抗HER2治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這款經(jīng)Fc片段改構(gòu)的抗HER2單抗聯(lián)合化療對比曲妥珠單抗聯(lián)合化療PFS顯著獲益，降低了24%的疾病進展風險。

由三生國健自主研發(fā)的伊尼妥單抗是中國首個生產(chǎn)工藝優(yōu)化、Fc段修飾、具有更強ADCC的創(chuàng)新抗HER2單抗。伊尼妥單抗Fab段具有2個與曲妥珠單抗相同的輕鏈，各214個氨基酸；Fc段重鏈恒定區(qū)第359和361位氨基酸優(yōu)化修飾（伊尼妥單抗為D359、L361，曲妥珠單抗為E359、M361）。

王曉聞等^[4]2015年發(fā)表于《中國藥學雜志》的研究表明，伊尼妥單抗與曲妥珠單抗具有同樣的抗HER2效果，同時伊尼妥單抗具有更好的ADCC效應(yīng)。關(guān)鍵質(zhì)量屬性方面，兩者與HER2 抗原的結(jié)合活性和親和力、對體外癌細胞增殖抑制活性、蛋白空間折疊、熱穩(wěn)定性均一致。而伊尼妥單抗的ADCC效應(yīng)是曲妥珠單抗的1.11 倍——關(guān)于此，基于SOPHIA試驗結(jié)果，我們已經(jīng)確信更強的ADCC效應(yīng)可轉(zhuǎn)化為生存獲益。糖基化修飾方面，伊尼妥單抗唾液酸化水平提高60%，半衰期延長50%，理論上而言，臨床療效更理想；伊尼妥單抗高甘露糖化水平制劑降低40%，則免疫原性風險隨之降低，理論上而言，長期使用安全性或更佳。伊尼妥單抗聚體雜質(zhì)為二聚體，曲妥珠單抗聚體雜質(zhì)為三聚體，前者免疫原性風險更低，同樣，理論上更適于長期使用。

免疫治療無疑是近年來腫瘤學治療領(lǐng)域的重大進步和創(chuàng)舉，開啟了腫瘤治療新時代。ADCC效應(yīng)作為免疫治療的重要機制之一，作為乳腺癌抗HER2治療的重要機制之一，其功能內(nèi)核——Fc段的結(jié)構(gòu)優(yōu)化是研究者意欲增強治療性抗體藥物ADCC效應(yīng)的重要著力點。SOPHIA試驗已經(jīng)讓我們確信，更強的ADCC能夠轉(zhuǎn)化為患者生存獲益。作為中國首個生產(chǎn)工藝優(yōu)化的Fc段修飾、具有更強ADCC的創(chuàng)新抗HER2單抗，伊尼妥單抗肩負著民族制藥企業(yè)的使命、承載了造福同胞患者的冀望，更凝聚了研究者多年來篳路藍縷的不懈努力。我們期待并堅信，伊尼妥單抗終將結(jié)構(gòu)優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為臨床獲益，將引領(lǐng)民族抗HER2治療的光芒從理想照進現(xiàn)實！