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iNKT細(xì)胞:免疫細(xì)胞中的“瑞士軍刀”,一種新型免疫細(xì)胞療法

 成靖 2019-12-10

美國(guó)生物學(xué)家喬治戴利曾說(shuō):如果20世紀(jì)是藥物治療的時(shí)代,那么21世紀(jì)就是細(xì)胞治療的時(shí)代。

密切關(guān)注癌癥治療領(lǐng)域的人,一定對(duì)免疫細(xì)胞療法不陌生。這項(xiàng)與傳統(tǒng)療法并行的第四種療法,副作用小,并且是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥甚至消滅癌癥,從被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用至今已經(jīng)造福無(wú)數(shù)癌癥患者。

iNKT細(xì)胞:免疫細(xì)胞中的“瑞士軍刀”,一種新型免疫細(xì)胞療法

我們知道,人體中有一定數(shù)量的免疫細(xì)胞,當(dāng)體內(nèi)細(xì)胞突變成癌細(xì)胞時(shí),免疫細(xì)胞會(huì)主動(dòng)清除它們。但是,隨著時(shí)間的推移,癌細(xì)胞不斷地發(fā)展、擴(kuò)大,人體的免疫系統(tǒng)不斷敗退。與此同時(shí),癌細(xì)胞還在不斷地進(jìn)化,進(jìn)而得以躲避免疫系統(tǒng)的追殺。

免疫細(xì)胞中T細(xì)胞負(fù)責(zé)精準(zhǔn)追殺癌細(xì)胞,它們?cè)谌梭w的骨髓里出生,之后前往人體的胸腺,在那里接受一段時(shí)間的“訓(xùn)練”。當(dāng)再次走出胸腺時(shí),它們就成了一個(gè)個(gè)可以隨時(shí)出征的特種兵。

但T細(xì)胞不像其他白細(xì)胞那樣,只要是病毒,就不管三七二十一,一起上去群毆。T細(xì)胞會(huì)有選擇地出擊,對(duì)付一種特定的病毒,人體無(wú)數(shù)個(gè)T細(xì)胞中,通常只有一個(gè)T細(xì)胞會(huì)作出反應(yīng),實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊!

iNKT細(xì)胞:免疫細(xì)胞中的“瑞士軍刀”,一種新型免疫細(xì)胞療法

另一個(gè)可以殺死癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞是NK細(xì)胞,NK細(xì)胞是人體忠誠(chéng)的衛(wèi)士,主要任務(wù)是亡羊補(bǔ)牢——消滅那些已經(jīng)被病毒感染的細(xì)胞,從而把病毒消滅在“搖籃”中

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既然T細(xì)胞和NK細(xì)胞有殺死癌細(xì)胞的能力,為什么人類還會(huì)患癌呢?

原因之一是,人體內(nèi)的免疫細(xì)胞也有它們的弱點(diǎn)。例如NK細(xì)胞,NK細(xì)胞之所以對(duì)癌細(xì)胞有強(qiáng)殺傷力,是因?yàn)镹K細(xì)胞在遇到癌細(xì)胞后會(huì)打開(kāi)身上的兩個(gè)開(kāi)關(guān):變身開(kāi)關(guān)(殺傷細(xì)胞活化受體,KAR),一旦消滅,就會(huì)停止開(kāi)關(guān)(殺傷細(xì)胞抑制受體,KIR)。

在變身之前,NK細(xì)胞只是一個(gè)普通細(xì)胞,當(dāng)它遇到癌細(xì)胞時(shí),NK細(xì)胞就會(huì)摁下變身開(kāi)關(guān),這時(shí)它的武力值、耐力值、速度統(tǒng)統(tǒng)大幅上升,可以將癌細(xì)胞殺的片甲不留。然而,變身后的NK細(xì)胞,有時(shí)候會(huì)誤傷正常細(xì)胞。因此,NK細(xì)胞一消滅完癌細(xì)胞就會(huì)立馬摁下停止開(kāi)關(guān),恢復(fù)到普通細(xì)胞的樣子。

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當(dāng)NK細(xì)胞的運(yùn)作機(jī)制被逐漸進(jìn)化的癌細(xì)胞破解后,癌細(xì)胞會(huì)聚集在一起向人體發(fā)起了猛烈的進(jìn)攻。面對(duì)NK細(xì)胞的攻擊,它們摁下了NK的停止開(kāi)關(guān)。此時(shí),NK細(xì)胞就失去了攻擊癌細(xì)胞的能力。

不僅NK細(xì)胞如此,T細(xì)胞也是如此。

因此,利用人體的免疫功能來(lái)對(duì)抗癌癥的免疫細(xì)胞療法,可以說(shuō)是一場(chǎng)拯救NK細(xì)胞、T細(xì)胞之旅。

如果將免疫療法進(jìn)行劃分的話,目前熱度最高的免疫療法就是過(guò)繼性細(xì)胞療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法,過(guò)繼性細(xì)胞療法又可以分為CAR-T細(xì)胞療法、NK細(xì)胞療法和DC細(xì)胞療法等以活細(xì)胞為主要治療藥物的療法,其中NK細(xì)胞療法和DC細(xì)胞療法因?yàn)槌錾闹委熜Ч鴤涫懿毮俊?/p>

而免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法目前獲批上市的包括PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑,它們?cè)诙喾N實(shí)體腫瘤中都被證明是有效的,總體的治療效果在15%~30%之間。

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但是在實(shí)體腫瘤的治療中,不論是過(guò)繼性細(xì)胞療法還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法,都存在總體反應(yīng)率低的情況——經(jīng)過(guò)改造后的T細(xì)胞進(jìn)入人體后可能依舊會(huì)被免疫微環(huán)境抑制,而免疫檢查點(diǎn)抑制劑雖然可以解除微環(huán)境的限制,但是如果人體內(nèi)沒(méi)有強(qiáng)大的T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷,那么治療的效果自然也會(huì)差很多。

怎么解決這個(gè)難題?

科學(xué)家們?cè)诓粩喔脑鞖?xì)胞的過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)了一種攻擊能力更強(qiáng)的殺傷細(xì)胞——恒定自然殺傷細(xì)胞(invariant natural killer T cell, iNKT)。

iNKT細(xì)胞:免疫細(xì)胞中的“瑞士軍刀”,一種新型免疫細(xì)胞療法

2019年10月3日的Cell Stem Cell期刊發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于iNKT在癌癥治療領(lǐng)域的最新發(fā)展。研究人員發(fā)現(xiàn)利用iNKT細(xì)胞的功能可以攻擊腫瘤細(xì)胞并治療癌癥。這種方法可以抑制移植到小鼠體內(nèi)的多種類型人類腫瘤的生長(zhǎng)。

現(xiàn)在,科學(xué)家們已經(jīng)證實(shí)iNKT細(xì)胞是抗癌的有用武器,它們能夠同時(shí)靶向多種類型的癌癥,這與大多數(shù)免疫細(xì)胞一次僅能識(shí)別并攻擊一種特定類型的癌細(xì)胞不同。因此,它們比許多其他的免疫細(xì)胞功能更強(qiáng)大,唯一的缺陷是人體內(nèi)的iNKT細(xì)胞少之又少,且個(gè)體差異較大。在大多數(shù)情況下,只有不到0.1%的血細(xì)胞是iNKT細(xì)胞。

在這種情況下,iNKT免疫細(xì)胞療法應(yīng)運(yùn)而生。

新一代iNKT免疫細(xì)胞療法

“iNKT免疫細(xì)胞療法”是最新一代的免疫細(xì)胞療法,通過(guò)加工患者外周血細(xì)胞,將生成的“定制型癌癥疫苗”注射到患者體內(nèi),再找到并激活患者體內(nèi)的iNKT細(xì)胞,從而預(yù)防癌癥擴(kuò)散、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的和治療方法。

相比以往的免疫細(xì)胞療法,iNKT免疫細(xì)胞療法突破了HLA匹配限制,可以直接將“定制型癌癥疫苗”注射到患者體內(nèi),并且iNKT細(xì)胞具有比NK細(xì)胞,T細(xì)胞更強(qiáng)的殺死癌細(xì)胞的能力。

iNKT細(xì)胞:免疫細(xì)胞中的“瑞士軍刀”,一種新型免疫細(xì)胞療法

iNKT免疫細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)

● 比之其他免疫細(xì)胞療法,iNKT免疫細(xì)胞療法的治療周期短,只需要1個(gè)月多的時(shí)間。

● 借助佐劑作用,激活患者體內(nèi)原本就存在卻因癌癥影響而弱化的免疫細(xì)胞群,是一種對(duì)“任何癌癥”都有效果的治療方法。

●iNKT細(xì)胞的抗腫瘤效果,在激活其他免疫細(xì)胞的佐劑作用下得到強(qiáng)勁發(fā)揮,被激活的部分免疫細(xì)胞殘留體內(nèi),形成長(zhǎng)期免疫記憶。

●癌細(xì)胞通常分為“表達(dá)癌細(xì)胞抗原的癌細(xì)胞”和“未表達(dá)癌細(xì)胞抗原的癌細(xì)胞”,傳統(tǒng)的癌癥治療只能將其中一種作為靶細(xì)胞,如果不能同時(shí)殺死兩種癌細(xì)胞,就會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。iNKT癌癥治療借助佐劑作用,可以同時(shí)殺死兩種癌細(xì)胞,有效抑制癌癥擴(kuò)散。

●iNKT細(xì)胞的抗原受體是所有人類共同擁有的,激活iNKT細(xì)胞的配體可以與生物種中獨(dú)一無(wú)二的CD1分子結(jié)合,起到激活iNKT細(xì)胞的效果。因此,這是一種與患者HLA類型無(wú)關(guān)的“通用”有效療法。

●iNKT細(xì)胞是免疫細(xì)胞中唯一能夠與未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)生功能性反應(yīng)的細(xì)胞,促進(jìn)因癌癥而受到抑制的樹(shù)突狀細(xì)胞成熟,激活免疫功能不全的免疫系統(tǒng),幫助患者恢復(fù)對(duì)癌癥的免疫功能。

iNKT免疫細(xì)胞療法的臨床數(shù)據(jù)

根據(jù)數(shù)據(jù)顯示:

iNKT細(xì)胞:免疫細(xì)胞中的“瑞士軍刀”,一種新型免疫細(xì)胞療法

  1. 治療組整體的中位存活率為18.6個(gè)月,相較于最佳支持治療延長(zhǎng)的4倍。
  2. 在17例治療病例中,IFN-r產(chǎn)生較高的10例,即使單看首次治療的效果,中位存活率為31.9個(gè)月,延長(zhǎng)約6.9倍。

我們相信iNKT免疫細(xì)胞療法可以真正讓早期癌癥患者實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)治愈,讓中晚期癌癥患者能用有越來(lái)越長(zhǎng)的生命周期。

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