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編者按： 全球范圍內(nèi)每年超過(guò)25萬(wàn)人患結(jié)腸直腸癌（CRC），絕大多數(shù)大腸癌呈散發(fā)性，散發(fā)性大腸癌主要通過(guò)腺瘤性息肉病惡化發(fā)展而成。腸道微生態(tài)系統(tǒng)的改變與人類健康密切相關(guān)，腸道微生態(tài)隨 CRC 不同發(fā)展階段而變化。糞便宏基因組是定量腸道菌群和診斷疾病強(qiáng)有力的工具，特別是具核梭桿菌（F. nucleatum） 與 CRC 的相關(guān)性機(jī)制已經(jīng)闡明，腸道代謝物（氨基酸、膽汁酸、短鏈脂肪酸）與腸道癌變相關(guān)。因此，通過(guò)宏基因組和代謝組聯(lián)合分析，試圖找到一種通過(guò)腸道代謝物與菌群結(jié)構(gòu)的變化規(guī)律，對(duì) CRC 不同發(fā)展階段進(jìn)行診斷的方法。 近期，日本大阪大學(xué) Shinichi Yachida 及其研究團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)著名期刊 Nature Medicine (IF=30.641)上發(fā)表題為“Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer ”的文章。采用宏基因組和代謝組聯(lián)合分析，檢測(cè)結(jié)腸直腸癌不同階段的糞便樣本，揭示結(jié)腸直腸癌中腸道菌群的階段特異性表型，為 CRC 發(fā)展階段的診斷提供方法。 1.糞便樣本中宏基因組和代謝組學(xué)特征 為研究 CRC 中宏基因組和代謝組的特征，根據(jù)結(jié)腸鏡和組織學(xué)檢查結(jié)果分為9組，圖1分別對(duì)616例宏基因組數(shù)據(jù)和406例代謝數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富含芽孢桿菌屬的受試者具有低豐度的普氏菌，與健康對(duì)照組相比 Megamonas 菌屬（巨單胞菌屬）在118例患者中為高豐度，在 CRC 發(fā)展的各個(gè)階段顯著升高。主成分分析（圖 1 b）確定了擬桿菌屬和普氏菌為人類腸道腸型的主要貢獻(xiàn)者，在 PCA 中二氫尿嘧啶和尿素差異明顯，但 PCA 分析未呈現(xiàn)出階段的特異性。 圖1 糞便樣本中宏基因組和代謝組學(xué)特征 2.癌癥不同階段特異性分類和代謝組學(xué)特征 為研究癌癥不同階段特異性分類和代謝組學(xué)特征，通過(guò) CRC 不同階段與健康對(duì)照組相比，在 MP 和 S0組微生物轉(zhuǎn)移差別較大，Fusobacteria（梭桿菌門(mén)）、Firmicutes（擬桿菌門(mén)）、Bacteroidetes（硬壁菌門(mén)）隨著腫瘤惡性程度增加而增加，其中 Fusobacteria 在兩個(gè)階段均升高，Firmicutes 和 Bacteroidetes 具有階段特異性（圖 2a）。與健康對(duì)照組相比，共有65種代謝物在至少一個(gè)階段為顯著差異。膽汁酸，短鏈脂肪酸，氨基酸和中心碳代謝物質(zhì)與腸道微生物群密切相關(guān)（圖2c）。與健康對(duì)照組相比在 MP 中脫氧膽酸（DCA）濃度增加，在 S0中甘氨酸鹽、?；撬猁}和支鏈氨基酸（異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸等）濃度增加。B. wadsworthia是 MP 中唯一與 DCA 相關(guān)的物種（圖 2d）。A. parvulum 在 MP 和 S0組中豐度顯著增加，且與A. parvulum 相關(guān)的細(xì)菌顯著增加（圖 2e，f）。
3.KEGG 和 GO 分析微生物基因與 CRC 相關(guān)的變化 為找到微生物基因與 CRC 的關(guān)系，通過(guò)對(duì)微生物基因組進(jìn)行 KEGG 和 GO 分析，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，1,243個(gè) KEGG 和 KO 基因顯著上調(diào)，96個(gè)下調(diào)（圖 3a）。通過(guò)修改 KEGG 途徑模塊，限制細(xì)菌生成和降解的途徑，重新呈現(xiàn)基因豐度（圖 3b）。芳香族氨基酸代謝和硫化物生產(chǎn)途徑與 CRCs 相關(guān)，參與苯丙氨酸和酪氨酸生物合成的基因顯著升高，其中 PHC 為鑒別 S0患者與健康對(duì)照組的首選指標(biāo)（圖 3b）。參與苯丙氨酸降解的基因主要在 MP 中增加，參與產(chǎn)生遺傳毒性硫化氫的 DSRA（異化硫酸鹽還原酶亞基A）在 SIII/IV 中顯著升高（圖 3b）。
4.CRC 進(jìn)展期的微生物動(dòng)力學(xué)及其診斷 為研究腸道宏基因組和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)可以作為診斷標(biāo)志物，作者構(gòu)建了隨機(jī)森林和 LASSO 邏輯回歸分類來(lái)區(qū)分健康對(duì)照與 S0、SIII / IV 病例。分別基于物種、 KO基因、代謝物或三者的組合構(gòu)建了四種模型。在 S0、SIII / IV 分類中組合型模型的分類潛力優(yōu)于單個(gè)模型（圖4b，c），隨機(jī)森林分類區(qū)別 CRC 患者 S0和 SIII / IV 期的 ROC 曲線下面積分別為0.78和0.85。 圖4 CRC進(jìn)展期的微生物動(dòng)力學(xué)及其診斷 總結(jié)： 本文對(duì)616名接受結(jié)腸鏡檢查的人進(jìn)行了糞便宏基因組和代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)除了晚期病變外，在 MP 和 S0病例中生微生物組和代謝組變化明顯。核梭桿菌屬相對(duì)豐度在 S0至 SIV 期持續(xù)升高，Atopobium parvulum 和 Actinomyces odontolyticus 在 MP 和 S0中顯著增加。代謝物分析表明 S0支鏈氨基酸和苯丙氨酸含量顯著增加，膽汁酸(包括脫氧膽酸)在 MP 和 S0中顯著增加。微生物群和代謝物的變化發(fā)生在結(jié)直腸癌發(fā)展的早期階段，這具有重要的病因和診斷意義。 參考文獻(xiàn)： Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer.Nature Medicine.2019 |
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來(lái)自： 生物_醫(yī)藥_科研 > 《待分類》
圖2 癌癥不同階段特異性分類和代謝組學(xué)特征
圖3 KEGG 和 GO 分析微生物基因與 CRC 相關(guān)的變化
