摘要

基因組學(xué)、測序技術(shù)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組學(xué)和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的進(jìn)步推動了精準(zhǔn)營養(yǎng)在2型糖尿病患者的應(yīng)用。本文回顧了精準(zhǔn)營養(yǎng)實踐的技術(shù)基礎(chǔ)及應(yīng)用于人群膳食評價的意義、以及治療干預(yù)及代謝評價的研究進(jìn)展，基于基因多態(tài)性研究、代謝組學(xué)、菌群研究，精準(zhǔn)營養(yǎng)在2型糖尿病預(yù)防與治療中的應(yīng)用可能成為營養(yǎng)科學(xué)發(fā)展的重要內(nèi)容，產(chǎn)生深遠(yuǎn)的健康意義。

全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）、基因組學(xué)研究以及全外顯子測序研究的發(fā)展進(jìn)一步揭示了T2DM相關(guān)基因位點。目前已可以識別超過100個與T2DM風(fēng)險及血糖調(diào)控相關(guān)的基因位點^[7]。此外，GWAS技術(shù)也揭示了遺傳變異對膳食攝取及營養(yǎng)素代謝的影響，包括多不飽和脂肪酸攝取^[8]、宏量營養(yǎng)素攝取^[9]、酒精代謝^[10]、鋅的轉(zhuǎn)運^[11]以及體重或體質(zhì)指數(shù)（BMI）變化^[12]?；蛐酒稗D(zhuǎn)錄組測序技術(shù)的發(fā)展能夠發(fā)現(xiàn)個體的轉(zhuǎn)錄組學(xué)及甲基化作用模式，其可與環(huán)境因素相互作用，影響β細(xì)胞功能、胰島素分泌以及促進(jìn)T2DM的發(fā)生發(fā)展。

核磁共振、質(zhì)譜分析的發(fā)展也推動了生物樣本的高通量代謝組學(xué)檢測技術(shù)，幫助篩選與T2DM疾病風(fēng)險及膳食同時相關(guān)的代謝物。Meta分析總結(jié)發(fā)現(xiàn)，T2DM發(fā)病風(fēng)險與包括亮氨酸、纈氨酸在內(nèi)的支鏈氨基酸，以及包括酪氨酸、苯丙氨酸在內(nèi)的芳香族氨基酸血清濃度存在正相關(guān)；而與甘氨酸、谷氨酰胺血清濃度存在負(fù)相關(guān)^[13]。這些代謝物會同時受到膳食及機(jī)體代謝狀態(tài)影響而變化，有可能在將來成為營養(yǎng)干預(yù)的監(jiān)測目標(biāo)。

二代測序技術(shù)（如鳥槍法宏基因組測序、全轉(zhuǎn)錄組測序）應(yīng)用于微生物組學(xué)進(jìn)一步揭示了腸道菌群在血糖管理、T2DM病理生理機(jī)制中的作用。腸道菌群的構(gòu)成和多樣性均與T2DM的發(fā)生發(fā)展相關(guān)^[14]。T2DM患者易見腸道產(chǎn)丁酸鹽菌豐度的下降以及各類機(jī)會致病菌豐度的增加，且細(xì)菌還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強^[15]。此外，某些特定菌種的豐度改變也影響了T2DM的發(fā)生風(fēng)險。

1．基因多態(tài)性：

多數(shù)研究認(rèn)為，基因多態(tài)性與環(huán)境因素共同影響T2DM的發(fā)病風(fēng)險?；蚨鄳B(tài)性的評價有助于篩選易于通過生活方式干預(yù)獲益的人群。自2008年以來，多基因評分的方式多用于綜合評價個體具有的T2DM易感基因狀態(tài)。POUNDS LOST研究中，作者應(yīng)用與空腹血糖調(diào)控相關(guān)的31個單核苷酸多態(tài)性基因?qū)?44例超重或肥胖的非糖尿病患者進(jìn)行了T2DM遺傳易感基因的風(fēng)險評分（genetic risk score，GRS），將其與2年期間不同膳食模式結(jié)合，結(jié)果顯示，較低蛋白質(zhì)攝入的減重飲食干預(yù)應(yīng)用于較低GRS評分者可以較顯著地改善胰島素抵抗及β細(xì)胞功能，而較高GRS評分的白種人采用較高蛋白質(zhì)攝入的減重飲食模式時可有較大獲益^[18]。Wang等^[19]也從脂肪攝入的維度總結(jié)了POUNDS LOST研究的結(jié)果，相較于較低GRS評分者，較高GRS評分的個體在接受低脂肪飲食時對于血糖代謝的獲益更大。

而另一方面，也有部分研究認(rèn)為行為干預(yù)不能改變遺傳因素相關(guān)的致病風(fēng)險。著名的Look AHEAD研究^[20]通過對3 845個超重/肥胖的T2DM患者進(jìn)行平均9.6年的前瞻性隨訪顯示，谷氨酰胺連接酶基因（rs10911021）多態(tài)性與心血管疾病的發(fā)病率、死亡率均相關(guān)，當(dāng)個體具有高危型等位基因時，可顯著增加發(fā)生心肌梗死、卒中、心臟住院事件等心血管疾病終點事件的風(fēng)險，而進(jìn)行強化生活方式干預(yù)（減重、運動等）并不能降低基因相關(guān)的疾病風(fēng)險。

2．代謝組學(xué)：

代謝組學(xué)的生物標(biāo)志物檢測，可以促進(jìn)精準(zhǔn)的治療評價和監(jiān)測。其不僅可反映個體的代謝狀態(tài)，還能明確膳食及生活方式干預(yù)對于糖尿病治療的代謝意義。Floegel等^[21]在大樣本的多中心隊列研究中通過高斯模型建立了不同膳食攝入與肥胖、T2DM等代謝性疾病風(fēng)險關(guān)聯(lián)的代謝網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果顯示，神經(jīng)鞘磷脂、溶血磷脂酰膽堿、烷基磷脂酰膽堿等的升高與咖啡的攝取呈正相關(guān)，并與肥胖、T2DM的疾病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)；而?；鈮A及6碳糖的水平則與全麥谷物攝入呈負(fù)相關(guān)，并與肥胖發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。Zheng等^[22]的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的減重飲食可降低絕大多數(shù)血清支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的水平，而支鏈氨基酸亮氨酸、異亮氨酸以及芳香族氨基酸酪氨酸、苯丙氨酸的下降與體重下降相關(guān)，而丙氨酸、酪氨酸的降低與胰島素抵抗的改善相關(guān)。Walford等^[23]基于糖尿病預(yù)防項目，對3 234例糖耐量異常的患者在前瞻性隨訪平均3.2年的基礎(chǔ)上，對最終發(fā)生和未發(fā)生糖尿病的受試者進(jìn)行了配對及巢式病例對照研究。研究結(jié)果顯示，比較最終發(fā)生糖尿病以及未發(fā)生糖尿病的受試者血清代謝物，顯示基線的甜菜堿、絲氨酸水平與糖尿病發(fā)生的風(fēng)險負(fù)相關(guān)，而丙酰基肉堿、蛋氨酸亞砜水平與糖尿病發(fā)生的風(fēng)險正相關(guān)。研究者分別比較了基線以及隨訪2年的情況下不同干預(yù)對于血清代謝物水平的影響。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，強化膳食、鍛煉及生活方式干預(yù)可增加血清的膽堿代謝物甜菜堿，有效降低了發(fā)生T2DM的風(fēng)險。

盡管代謝組學(xué)已成為聯(lián)系行為干預(yù)與疾病風(fēng)險的紐帶，但目前相關(guān)研究仍較有限，且僅揭示代謝物水平與臨床結(jié)局間的相關(guān)性，而更具有臨床意義的因果關(guān)系還需進(jìn)一步驗證。此外，解釋個體代謝組學(xué)的變化往往需要結(jié)合整個代謝通路，控制眾多偏倚因素，同時需要更多具有可重復(fù)性的獨立研究來驗證。

3．腸道菌群：

腸道菌群與T2DM等代謝性疾病有深厚的聯(lián)系。增加腸道菌群多樣性、促進(jìn)產(chǎn)丁酸鹽菌的豐度有助于改善T2DM患者的血糖管理，反之則促進(jìn)血糖升高。添加糖飲料、高能量、高脂攝入與腸道菌群的多樣性下降相關(guān)，而攝入咖啡、茶、紅酒則可增加菌群多樣性。增加基于動物性食品為主的蛋白質(zhì)及脂肪攝入，會使人體腸道定植的耐膽汁細(xì)菌（別樣桿菌屬、擬桿菌屬、嗜膽菌屬）的豐度增加，并使有助于發(fā)酵多糖、產(chǎn)丁酸鹽的厚壁菌門細(xì)菌（羅氏菌屬、直腸真桿菌、布氏瘤胃球菌）豐度降低，降低腸道菌群的多樣性^[24,25]。

另一方面，腸道菌群構(gòu)成不同也可能是影響血糖管理療效的重要因素之一。Kovatcheva-Datchary等^[26]的研究發(fā)現(xiàn)，腸道存在普雷沃菌屬（Prevotella copri）的富集時，宿主進(jìn)食富膳食纖維的膳食時可出現(xiàn)血糖代謝的顯著改善，將腸道菌群移植到無菌小鼠，結(jié)果也進(jìn)一步驗證了腸道普雷沃菌豐度增加與血糖代謝改善、肝糖原含量升高相關(guān)。Dao等^[27]在49例肥胖/超重的患者中進(jìn)行了6周限熱量、充足蛋白質(zhì)及膳食纖維飲食以及后續(xù)6周均衡膳食的干預(yù)研究，并按照基因檢測提示患者腸道嗜黏蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）豐度不同將受試者分為Akk高豐度組（25例）及Akk低豐度組（24例），結(jié)果顯示，在同樣的膳食及生活方式干預(yù)情況下，Akk高豐度組的腰臀比較低，空腹血糖較低，空腹胰島素較低，瘦素水平較低。Akk高豐度組的胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR顯著低于Akk低豐度組。Akk高豐度組較之Akk低豐度組口服葡萄糖耐量試驗的血糖曲線下面積也較小。

4．整合生物信息技術(shù)及大數(shù)據(jù)的應(yīng)用：

隨著多組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，T2DM患者的個體化營養(yǎng)管理會涉及大量復(fù)雜數(shù)據(jù)和多個因素的分析，建立機(jī)器學(xué)習(xí)的模型、應(yīng)用新生物信息學(xué)工具對多個不同來源的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、分析是營養(yǎng)管理的新方向。

Zeevi等^[28]在研究中發(fā)現(xiàn)，不同個體攝入相同食物時的血糖反饋可以存在非常大的差異，除了食物外，多個因素都可影響個體的血糖水平。作者應(yīng)用可穿戴設(shè)備監(jiān)測了800名健康及糖尿病前期的受試者在一周中的膳食、活動、睡眠信息，與傳統(tǒng)的食物/生活方式問卷調(diào)查相結(jié)合，同時綜合了血糖監(jiān)測信息、菌群狀況（16s rRNA）、血清代謝物水平、物理查體信息后，通過機(jī)器學(xué)習(xí)的方式整合建立了對于個體的血糖預(yù)測綜合模型，并在100例個體的隊列中進(jìn)行了驗證。之后，作者將這一模型應(yīng)用在臨床隨機(jī)對照試驗中，令12名受試者按照隨機(jī)順序分別接受'良好膳食'及'不良膳食'兩種膳食模式（膳食模式的優(yōu)劣區(qū)分，是結(jié)合機(jī)器模型綜合個體的代謝、物理檢查、菌群狀況、膳食信息等預(yù)測血糖水平得出）各1周，同時設(shè)立常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)對照組，令基線一致的14名受試者通過臨床營養(yǎng)師等專業(yè)人員協(xié)助指導(dǎo)宣教調(diào)整膳食。結(jié)果比較血糖監(jiān)測得出，通過機(jī)器學(xué)習(xí)模型指導(dǎo)膳食調(diào)整可顯著改善血糖水平及血糖波動性，其效果與接受專業(yè)人員指導(dǎo)的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)對照組相當(dāng)。

Price等^[29]的研究也展示了將基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組分析和可穿戴設(shè)備收集的信息整合到一個綜合框架中，以開發(fā)個性化飲食干預(yù)的獲益。研究者在9個月的研究時間內(nèi)連續(xù)動態(tài)收集108名受試者的個人數(shù)據(jù)，包括各項臨床觀察指標(biāo)、全基因組序列、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和微生物組學(xué)信息，并通過可穿戴設(shè)備收集日?；顒幼粉檾?shù)據(jù)。采用GWAS獲取個體的疾病遺傳易感信息，結(jié)合其他生物信息，整合構(gòu)建了一個龐大的網(wǎng)絡(luò)（包含遺傳信息、生理和疾病相關(guān)的各種生物標(biāo)記物信息、菌群信息等）。將疾病的發(fā)生風(fēng)險與日常行為指導(dǎo)、健康飲食管理相聯(lián)系在一起，為進(jìn)一步開展生活方式干預(yù)、個體化膳食指導(dǎo)以及后續(xù)綜合代謝監(jiān)測提供了依據(jù)。

參考文獻(xiàn)略