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靜脈溶栓曾是急性腦梗死唯一有效的治療手段。雖然近年來機械取栓的興起給大血管閉塞急性腦梗死帶來了新的選擇和希望，但是靜脈溶栓仍是急性腦梗死的首選治療方法。詳情點擊此處查看>> 在靜脈溶栓的歷史中，「時間窗」始終與其形影相隨。超過時間窗就不能溶栓治療，這實在是讓人扼腕嘆息。發(fā)現(xiàn)一個腦卒中有效的治療方法實在不易，因此幾十年來，無數(shù)同仁一直努力擴大靜脈溶栓的適宜人群…… 用了 13 年把溶栓時間窗從 3 h 擴展到 4.5 h 我們都知道，現(xiàn)在臨床中阿替普酶靜脈溶栓的時間窗是 4.5 h。其實最初證實靜脈溶栓有效時候，它的時間窗僅為 3 h。 阿替普酶靜脈溶栓初登場 1995 年 12 月 14 日，NINDS 研究發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，人們第一次發(fā)現(xiàn)了一個可以顯著改善急性腦卒中臨床預(yù)后的方法「阿替普酶靜脈溶栓」。 全世界為之沸騰了，F(xiàn)DA 神速的在 1996 年就批準(zhǔn)了阿替普酶用于急性腦梗死的治療。阿替普酶目前仍是唯一一個被 FDA 批準(zhǔn)用于腦梗死治療的藥物。 由于 NINDS 研究的時間窗是 3 h，因此最初溶栓的時間窗僅為 3 h。問題是既然 3 h 的時間窗有效，再長一些時間是不是也會有效呢？ 想法很簡單，邏輯也很合理，但是證實的歷程卻充滿了艱辛，醫(yī)學(xué)史上的每一次進步莫不如此。 ECASS III 研究將時間窗擴展至 4.5 h 2008 年 9 月 25 日，ECASS III 研究發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，證實了 3-4.5 h 的靜脈溶栓依然能夠讓患者獲益。 為了這 1.5 h，人們足足等了 13 年的時間。 隨后，各國指南迅速更新，4.5 h 時間窗靜脈溶栓被各國指南推薦。這也是至今為止，4.5 h 靜脈溶栓時間窗的由來。 自從 ECASS III 研究證實 4.5 h 時間窗內(nèi)溶栓有效后，人們?nèi)栽诳嗫嗵剿魅绾芜M一步擴展這個治療時間窗。 又用了 11 年把溶栓時間窗從 4.5 h 擴展到 9 h IST-3 研究以失敗告終 2012 年，IST-3 研究發(fā)表于 the Lancet 雜志，試圖將阿替普酶靜脈溶栓的時間窗擴展至 6 h。然而 IST-3 研究以失敗告終，未能發(fā)現(xiàn) 6 h 內(nèi)靜脈溶栓的臨床獲益。 EXTEND 研究揚帆起航 吸取了既往研究成功的經(jīng)驗和失敗的教訓(xùn)，今天我們的主角——EXTEND 研究揚帆起航。 2019 年 5 月 9 日，EXTEND 研究的結(jié)果發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。與既往研究不同的是，EXTEND 研究采用了近年來已經(jīng)普及的多模影像學(xué)檢查來篩選患者。 EXTEND 研究的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：
EXTEND 研究提前終止 EXTEND 研究開始于 2010 年 8 月，原計劃入組 310 例患者。研究者稱，由于 2018 年 5 月 WAKE-UP 研究的發(fā)表，研究被建議提前終止，最終 2018 年 6 月 6 日，EXTEND 研究在入組 225 例患者后提前終止。 對于該研究的提前終止，我個人的理解是：其實 WAKE-UP 研究和 EXTEND 研究想要說明的問題并不一樣。 WAKE-UP 研究并非擴展了靜脈溶栓的時間窗，而是想通過 MRI 上 FLAIR 和 DWI 的 mismatch 來間接反映患者是否真實的發(fā)病時間仍在 4.5 h 內(nèi)。 WAKE-UP 研究最終仍然證實的是 4.5 h 時間窗內(nèi)溶栓有效，而不過其對象是既往研究都排除在外的醒后卒中患者。詳情點擊此處查看>> EXTEND 研究的 protocol 要求如果患者入組時候考慮進行血管內(nèi)治療，患者就不能夠入組。 我們可以看到，EXTEND 研究已經(jīng)進行了 8 年，考慮到 2018 年后機械取栓時間窗從 6 h 擴展到 24 h，符合 EXTEND 研究的入組標(biāo)準(zhǔn)同樣也都是符合血管內(nèi)治療的標(biāo)準(zhǔn)，可以預(yù)期該研究的入組會更加困難，因此提前終止研究也是明智之舉。 EXTEND 研究結(jié)果 盡管提前終止了實驗，EXTEND 研究至少部分達到了預(yù)期的研究結(jié)果，該研究的主要終點是 90 天良好預(yù)后（mRS 0-1）的比例。 結(jié)果表明經(jīng)過多模影像學(xué)篩選后，阿替普酶靜脈溶栓組患者良好預(yù)后比例為 35.4%，對照組為 29.5%，校正后兩者有統(tǒng)計學(xué)差異，P = 0.04。 靜脈溶栓組患者癥狀性腦出血發(fā)生率為 6.2%，對照組為 0.9%，校正后差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，P = 0.053。 如上圖所示，在次要終點，mRS 的分布差異（ordinal analysis of the distribution of mRS）在兩組間為顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。 最終，EXTEND 研究的作者做出如下結(jié)論： 1. 在多模影像學(xué)指導(dǎo)下 4.5-9 h 的靜脈溶栓顯著增加了患者良好預(yù)后（mRS 0-1）的比例。 2. 靜脈溶栓組的癥狀性腦出血發(fā)生率多與對照組。 3. 由于兩組未在次要終點 mRS 的分布差異上體現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異，今后需要進一步的研究。 以上就是 EXTEND 研究的結(jié)果，結(jié)論很簡單，但是該研究帶來的思考卻并不簡單。 EXTEND 研究的啟示 1. 實驗組和對照組良好預(yù)后比例的差異是否太?。?/strong> 也許有人會關(guān)注于實驗組 35.4% 和對照組 29.5% 的差異是否太小。 由上表可以看出，其實靜脈溶栓能夠提高患者良好預(yù)后的比例確實有限，基本在 10% 左右，可能很多人潛意識中高估了其臨床療效。 但是也不要小看這個 10% 左右的差異，因為對于急性腦梗死，除了取栓外，目前尚無其他治療能夠達到這個治療效果。醫(yī)學(xué)的真相確實有時候讓我們很無奈。 多模影像學(xué)指導(dǎo)下的 4.5 h 后的靜脈溶栓確實能夠讓患者獲益，我推測假如該研究能夠順利入組完成，這個差異可能會更加明顯，然而真實結(jié)果如何我們再也無從得知了。 2. 如何看待 EXTEND 研究癥狀性腦出血發(fā)生率的增加？ 雖然不同研究對癥狀性腦出血（sICH）的定義不同，但是從下表我們可以看出所有既往研究都顯示靜脈溶栓是顯著增加了癥狀性腦出血的發(fā)生率。 和既往研究相比，EXTEND 研究增加癥狀性腦出血的比例也不是有巨大的差異。雖然兩組間的癥狀性腦出血發(fā)生率處于沒有統(tǒng)計學(xué)差異的邊緣（p = 0.053），但是我相信如果實驗如期完成，兩組間的這個差異會進一步拉大，可能會出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異的。 但是我們也要清醒的認識到，任何治療方法都會有不良反應(yīng)。我們更應(yīng)該關(guān)注于整個人群最終預(yù)后良好的比例。 3. 還會有類似的研究嗎？ 雖然 EXTEND 研究最后說了，今后需要進一步的研究……。但是我們也要清醒的認識到，這不過是作者的嚴謹和謙詞。由于機械取栓的普及，今后再也不會有類似研究進行的環(huán)境了。 我們想象一下，臨床中會有多少 NIHSS 評分 4-26 分，影像學(xué)有明顯 mismatch，卻僅適合靜脈溶栓而不適合取栓的患者。因此類似的研究估計再也不會有了，讓我們珍惜 EXTEND 研究的這個雖然不完美但是異常珍貴的結(jié)果吧。 4. 臨床中可以按照 EXTEND 研究的結(jié)果對患者進行治療嗎？ 至少對于部分患者而言，我個人認為是可以的，至于其如何改變指南推薦我們拭目以待。其實 EXTEND 研究給我更大的啟示是用「組織窗」來篩選患者比傳統(tǒng)「時間窗」更有優(yōu)勢。 我相信，今后急性腦梗死的血管再通治療一定會從傳統(tǒng)的「時間窗」向「組織窗」逐漸轉(zhuǎn)變。詳情點擊此處查看>> 寫在最后 不知道大家注意到?jīng)]有，急性腦梗死的治療篩選和抉擇過程中，用多模影像學(xué)檢查來確定「組織窗」顯得越來越重要。而這個篩選都要用到一個軟件「RAPID」，EXTEND 研究就是用它來自動化測量 CTP 和 MRP 的 mismatch。 而現(xiàn)實情況是，RAPID 軟件由于價格過高，國內(nèi)尚未普及。但是值得高興的是，這個問題預(yù)計很快就能夠解決。 針對該問題，宣武醫(yī)院開發(fā)了比 RAPID 軟件功能更強大且使用操作更為簡單的國產(chǎn)軟件平臺「e-Stroke 平臺」。目前正在做臨床調(diào)試和試運行。我相信即將推出的 e-Stroke 平臺將會有助于縮短我國目前與國外腦卒中急性期評價的差距。 作者：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 吳川杰 馬青峰 宋海慶 |
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