乳腺梭形細(xì)胞病變包括一系列的疾病，從良性反應(yīng)性病變到高級(jí)別惡性腫瘤。與乳腺其他較常見(jiàn)的疾病相比，乳腺梭形細(xì)胞病變相對(duì)少見(jiàn)。但是，當(dāng)我們遇到梭形細(xì)胞病變時(shí)，重要的是要做出準(zhǔn)確診斷，因?yàn)檎`診為惡性腫瘤可能導(dǎo)致不必要的手術(shù)或腫瘤治療。相反，將惡性梭形細(xì)胞腫瘤診斷為良性可能導(dǎo)致治療不足和不良結(jié)局。在這篇綜述中，我們將關(guān)注乳腺較常見(jiàn)的梭形細(xì)胞病變，描述其主要的病理學(xué)、免疫組織化學(xué)以及相關(guān)的分子特征。我們將強(qiáng)調(diào)不同疾病之間的形態(tài)學(xué)差異，并在此過(guò)程中概述我們對(duì)乳腺梭形細(xì)胞病變的總的診斷方法。在大多數(shù)情況下，病理醫(yī)師可以通過(guò)觀(guān)察這些關(guān)鍵特征并結(jié)合臨床和影像學(xué)檢查對(duì)乳腺梭形細(xì)胞病變做出正確診斷。

　　雖然乳腺梭形細(xì)胞增生通常來(lái)源于間葉組織，但它們也可能來(lái)源于乳腺的上皮和肌上皮細(xì)胞，因?yàn)檫@兩種細(xì)胞類(lèi)型都可以表現(xiàn)為梭形。因此，乳腺梭形細(xì)胞病變的鑒別診斷是廣泛的。關(guān)于乳腺梭形細(xì)胞病變已有一些較全面的綜述，而且這些綜述中已經(jīng)描述了乳腺梭形細(xì)胞病變的譜系。本文將通過(guò)描述梭形細(xì)胞乳腺病變?cè)\斷的一個(gè)系統(tǒng)方法，特別是關(guān)注間葉或間葉樣病變，而增添一些觀(guān)點(diǎn)。

　　與其他作者一樣，我們發(fā)現(xiàn)將病變最初分類(lèi)為低級(jí)別或溫和形態(tài)對(duì)高級(jí)別或惡性表現(xiàn)的增生，然后考慮每個(gè)類(lèi)別中的各種鑒別診斷（表1）是最有效的。熟悉各種病變的臨床、放射學(xué)和組織學(xué)特征是很重要的。使用這種方法，以下我們概述乳腺常見(jiàn)梭形細(xì)胞病變的相關(guān)特點(diǎn)，根據(jù)他們組織學(xué)上是否出現(xiàn)低級(jí)別或高級(jí)別而進(jìn)行分組。圖1描述乳腺低和高級(jí)別梭形細(xì)胞病變的一種簡(jiǎn)化診斷策略。本綜述中我們將進(jìn)一步探討乳腺低和高級(jí)別梭形細(xì)胞病變的診斷和鑒別診斷。

　　圖1 乳腺梭形細(xì)胞病變的簡(jiǎn)化診斷方法

　　乳腺的低級(jí)別梭形細(xì)胞病變的診斷特別具有挑戰(zhàn)性，其鑒別診斷可從良性到惡性。由于許多特征可以重疊，而且由于僅使用小樣本的診斷可能會(huì)限制診斷特征的評(píng)估，所以當(dāng)在核芯針活檢標(biāo)本中診斷乳腺低級(jí)別梭形細(xì)胞病變時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。當(dāng)在細(xì)針活檢中診斷不明確時(shí)，我們建議做出“低級(jí)別梭形細(xì)胞病變”的初步診斷，并描述該病變可能的鑒別診斷，并建議手術(shù)切除以獲得更明確的診斷。在手術(shù)切除標(biāo)本上可以獲得更多明確特征，有時(shí)在這些異質(zhì)性病變中可以充分評(píng)估病變邊界和其他特征表2總結(jié)了乳腺低級(jí)別梭形細(xì)胞病變的主要臨床病理特征。詳情也會(huì)在本文以下各節(jié)概述。

　　備注：IHC：免疫組織化學(xué)；CK：細(xì)胞角蛋白；SMA：平滑肌肌動(dòng)蛋白；PR：孕激素受體；ER：雌激素受體；RB：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；EMA：上皮膜抗原；FAP：家族性腺瘤性息肉??；DFSP：皮膚隆突性纖維肉瘤；NF：神經(jīng)纖維瘤；SWN：神經(jīng)鞘瘤

　　*DFSP伴肌樣結(jié)節(jié)將表達(dá)SMA，但不表達(dá)CD34，伴纖維肉瘤成分的DFSP可喪失CD34表達(dá)

　　*惡性葉狀腫瘤可CD34陰性和CD117陽(yáng)性，而良性葉狀腫瘤則相反

　　1.1 纖維瘢痕

　　纖維瘢痕是由梭形纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞組成，位于纖維膠原背景內(nèi)，可能可能類(lèi)似于梭形細(xì)胞腫瘤。纖維瘢痕的組織學(xué)形態(tài)取決于組織損傷到顯微鏡檢查這段時(shí)間，從伴肥胖纖維母細(xì)胞的肉芽組織類(lèi)似于結(jié)節(jié)性筋膜炎，到梭形的，類(lèi)似于纖維瘤病的纖維膠原束。以前器械檢查或組織損傷的病史是診斷的重要線(xiàn)索。其他有幫助的形態(tài)特征包括活檢部位相關(guān)的變化如脂肪壞死，泡沫狀巨噬細(xì)胞，異物巨細(xì)胞和含鐵血黃素沉積等。旺熾的組織反應(yīng)可能導(dǎo)致稱(chēng)為梭形細(xì)胞結(jié)節(jié)的結(jié)節(jié)狀梭形細(xì)胞病變的診斷。梭形纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA），而Desmin，β-catenin和CD34陰性。

　　1.2 結(jié)節(jié)性筋膜炎

　　結(jié)節(jié)性筋膜炎是一種纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞的自限性克隆性增生，發(fā)生于乳腺的結(jié)節(jié)性筋膜炎極為罕見(jiàn)（而常見(jiàn)于四肢末端）。根據(jù)最近的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，在過(guò)去的25年里Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)道的乳腺結(jié)節(jié)性筋膜炎僅有22例，年齡范圍在15-84歲。它們也可發(fā)生于胸壁皮下或深部，臨床疑似乳腺腫塊。它們通常表現(xiàn)為迅速增長(zhǎng)的腫塊，數(shù)周內(nèi)自發(fā)性消退。影像學(xué)上，由于他們表現(xiàn)為致密的、不規(guī)則或毛刺樣、缺乏明確界限的結(jié)節(jié)而可能像乳腺惡性腫瘤。有些病例腫塊可以為圓形或橢圓形、邊界清楚。它們通常不伴有鈣化。

　　大體上，結(jié)節(jié)性筋膜炎切面呈灰白色，黏液樣。組織學(xué)上，它是由短束狀排列的梭形細(xì)胞組成，間質(zhì)水腫疏松，常被描述為組織培養(yǎng)樣外觀(guān)。常有紅細(xì)胞外滲和散在的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。梭形細(xì)胞特征性地表現(xiàn)為拉長(zhǎng)的和空泡狀核，核仁明顯，但不明顯的核多形性。可有明顯的核分裂，但無(wú)非典型核分裂。

　　免疫組織化學(xué)上，梭形細(xì)胞SMA陽(yáng)性，但desmin、S100、CD34和keratins陰性。對(duì)一些疑難病例尤其是核芯針穿刺活檢標(biāo)本有限時(shí)，應(yīng)用FISH分析USP6基因重排可有幫助。其在細(xì)針抽吸標(biāo)本中的應(yīng)用最近也有報(bào)道。

　　1.3 假血管瘤樣增生

　　假血管瘤樣增生（PASH）是一種間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞的良性增生并伴有互相吻合的裂隙狀假血管腔隙（圖2）。它在女性中發(fā)生的年齡范圍寬，但以絕經(jīng)前婦女最常見(jiàn)，且報(bào)道與口服避孕藥有關(guān)。在男性，它可能發(fā)生于男性乳房發(fā)育癥中。PASH也可見(jiàn)于兒童年齡組，最年輕的病人是一名3歲的男兒。它常是其他乳腺病變偶發(fā)的伴隨病變，但臨床上可表現(xiàn)為腫塊，甚至是彌漫性單側(cè)或雙側(cè)乳房彌漫性腫大。影像學(xué)表現(xiàn)是非特異性的，乳房X光檢查可表現(xiàn)為孤立性腫塊或間質(zhì)局限性增加。

　　圖2 核芯針活檢PASH的圖像證實(shí)在硬化性間質(zhì)內(nèi)有假血管裂隙樣腔隙。腔隙襯覆溫和的、梭形肌纖維母細(xì)胞。本例病變超聲檢查病變?yōu)?.7cm的結(jié)節(jié)。

　　大體上，腫塊形成型PASH為圓形或橢圓形、邊界清楚的腫塊，質(zhì)地實(shí)性、均質(zhì)狀，切面灰白色。組織學(xué)上，它是由不同程度的硬化性間質(zhì)內(nèi)裂縫樣腔隙組成，腔隙襯覆形態(tài)溫和的梭形肌纖維母細(xì)胞。它可能累及小葉周?chē)蛐∪~內(nèi)間質(zhì)。有些病例它可表現(xiàn)為束狀結(jié)構(gòu)。免疫組化上，梭形細(xì)胞CD34染色陽(yáng)性但不表達(dá)其它內(nèi)皮標(biāo)志物如CD31和ERG；它們也可表達(dá)Bcl-2、SMA和PR，但desmin和ER陰性。PASH是良性的，不會(huì)增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以在核芯細(xì)針穿刺活檢（CNB）中診斷。在沒(méi)有其他任何可疑的臨床影像學(xué)特征的情況下，可以保守治療。然而，有1例低度惡性肌纖維母細(xì)胞肉瘤發(fā)生自PASH結(jié)節(jié)的報(bào)道。

　　1.4 肌纖維母細(xì)胞瘤

　　肌纖維母細(xì)胞瘤是一種良性的肌纖維母細(xì)胞性腫瘤，雖然患者發(fā)病年齡可從4歲到96歲，但好發(fā)于50-60歲。肌纖維母細(xì)胞瘤臨床和影像上表現(xiàn)類(lèi)似于乳腺纖維腺瘤，為無(wú)痛性可移動(dòng)、邊界清晰腫塊。腫瘤大小從不足1cm到4cm。

　　大體上，肌纖維母細(xì)胞瘤通常界限清楚，可為分葉狀。切面質(zhì)韌，旋渦狀，其間可含有黃色較軟代表脂肪的區(qū)域。組織學(xué)上，腫瘤呈分葉狀結(jié)構(gòu)，邊界通常境界較清，呈推擠性，由短束狀排列的溫和梭形細(xì)胞組成，其間由厚的玻璃樣變性的膠原纖維束中斷（圖3）。如果有脂肪成分存在，它可像梭形細(xì)胞脂肪瘤。除了典型的組織學(xué)外，肌纖維母細(xì)胞瘤可有一些亞型，包括富于細(xì)胞性、浸潤(rùn)性、上皮樣、蛻膜樣、脂肪瘤樣、膠原性和黏液樣亞型。值得注意的是，上皮樣亞型由于因組成細(xì)胞呈上皮樣、多角形和線(xiàn)性排列而可類(lèi)似于浸潤(rùn)性小葉癌，另外肌纖維母細(xì)胞瘤ER陽(yáng)性使其與浸潤(rùn)性小葉癌更加相似。然而，不同于浸潤(rùn)性小葉癌，肌纖維母細(xì)胞瘤不表達(dá)上皮性標(biāo)記物，而且有明確的邊界。然而，這種分界在核芯針活檢樣本中可能見(jiàn)不到。脂肪瘤樣亞型，由于混合脂肪細(xì)胞和梭形細(xì)胞，也可像纖維瘤病浸潤(rùn)?quán)徑窘M織。然而，不像纖維瘤病，肌纖維母細(xì)胞瘤通常境界清楚和CD34陽(yáng)性。其他可見(jiàn)的組織學(xué)特征包括存在非典型單核或多核細(xì)胞伴不同程度核的非典型性。這種特征更常見(jiàn)于富于細(xì)胞性、上皮樣、黏液樣和蛻膜樣亞型。類(lèi)似于多形性脂肪瘤中的菊形團(tuán)型多核巨細(xì)胞也可見(jiàn)到。此外，局灶性異源成分包括平滑肌、骨和軟骨組織，以及血管外皮瘤樣血管結(jié)構(gòu)也可見(jiàn)到。

　　圖3 A含有部分肌纖維母細(xì)胞瘤的核芯針活檢由短束狀排列的、形態(tài)溫和的梭形細(xì)胞組成；B高倍鏡顯示梭形細(xì)胞之間的膠原纖維束。本例無(wú)脂肪成分。

　　免疫組化上，肌纖維母細(xì)胞瘤的梭形細(xì)胞CD34和desmin染色陽(yáng)性。該腫瘤由于13號(hào)染色體重排導(dǎo)致對(duì)應(yīng)于Rb基因的13q14區(qū)域缺失，而使大多數(shù)病例RB蛋白核陽(yáng)性失表達(dá)，且這種RB缺失可由FISH檢測(cè)出。肌纖維母細(xì)胞瘤也不同程度表達(dá)SMA、上皮膜抗原（EMA）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、CD99、Bcl-2和CD10。S100在少數(shù)病例中也可陽(yáng)性。

　　1.5 韌帶樣纖維瘤病

　　纖維瘤病是一種纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞的局部侵襲但非轉(zhuǎn)移性增生。該腫瘤常見(jiàn)于17-83歲女性，平均年齡43歲。大多數(shù)病例為散發(fā)，但有些病例可伴有家族性腺瘤性息肉病或加德納綜合征。雖然該腫瘤常為單側(cè)發(fā)生，但也有罕見(jiàn)病例為雙側(cè)乳腺受累。它既可發(fā)生于乳腺實(shí)質(zhì)，也可起源于胸肌筋膜并延伸至乳房。該腫瘤也可與以前的乳腺創(chuàng)傷和隆乳有關(guān)，二者均見(jiàn)于乳腺癌的重建手術(shù)，以及選擇性的隆胸手術(shù)。臨床上，纖維瘤病表現(xiàn)為質(zhì)硬的腫塊，并可伴有其上皮膚皺縮，類(lèi)似于惡性腫瘤。在乳房X線(xiàn)以及超聲檢查上，該腫瘤邊緣毛刺狀或邊界不清而類(lèi)似于癌。然而，它也可能在影像學(xué)上呈隱匿性。評(píng)價(jià)纖維瘤病的病變范圍最好的影像學(xué)檢查方法可能是MRI。

　　大體上，纖維瘤病的切面境界不清，呈纖維性和灰白色，稍呈旋渦狀。大小可能從0.3cm到15cm（平均2.5cm）。顯微鏡下，病變由長(zhǎng)束狀溫和的梭形細(xì)胞組成，細(xì)胞核呈雪茄樣（圖4）。間質(zhì)不同程度膠原化，陳舊性病變中可見(jiàn)瘢痕疙瘩型膠原。腫瘤邊界通常呈浸潤(rùn)性，包裹乳腺小葉或脂肪，并且可含有慢性炎癥細(xì)胞。

　　免疫組化上，病變細(xì)胞呈β-catenin核陽(yáng)性表達(dá)。但是要注意的，一部分梭形細(xì)胞化生性癌和葉狀腫瘤的間質(zhì)成分也能顯示β-catenin核陽(yáng)性，但其表達(dá)比較局灶，特別是在化生性癌中。纖維瘤病中的梭形細(xì)胞也表達(dá)SMA和不同程度表達(dá)desmin，而S100，CD34和角蛋白通常是陰性。發(fā)生于家族性腺瘤性息肉病或加德納綜合征背景中的纖維瘤病存在A(yíng)PC基因活化突變。然而，散發(fā)性纖維瘤病常含有編碼β-catenin的CTNNB1基因突變。這種突變常會(huì)影響CTNNB1基因第3外顯子的41和45位密碼子。因此，特別是在組織學(xué)和免疫組化特征模棱兩可或活檢材料有限時(shí)，分析這種突變可能是一種額外的輔助診斷方法。

　　圖4 A韌帶樣纖維瘤病的組織學(xué)特征為梭形細(xì)胞呈長(zhǎng)束狀排列，細(xì)胞核長(zhǎng)錐形，腫瘤內(nèi)含有膠原性間質(zhì)，注意浸潤(rùn)性邊緣；它可能非常像瘢痕組織，但β-catenin免疫組化染色證實(shí)為核陽(yáng)性（4B）。

　　1.6 纖維瘤樣化生性癌

　　纖維瘤樣化生性癌是化生性癌的一種類(lèi)型，由于其相關(guān)較好的預(yù)后，應(yīng)與其它化生性癌區(qū)分開(kāi)來(lái)。該腫瘤可局部復(fù)發(fā)，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低。組織學(xué)上該腫瘤特別像纖維瘤病。臨床和影像學(xué)上，它與非特殊型浸潤(rùn)性癌（NST）一樣。在兩個(gè)系列病例報(bào)道中，患者平均年齡分別為63.4歲和66歲，其中后一組系列報(bào)道病例數(shù)為24名女性，年齡從55歲到85歲。大多數(shù)患者表現(xiàn)為單側(cè)、可觸及的乳房腫塊，有趣的是，左側(cè)乳腺房發(fā)生率更高。乳房X線(xiàn)和超聲檢查上，纖維瘤樣化生性癌可能境界清楚，可表現(xiàn)為實(shí)性或囊實(shí)性腫塊。

　　大體上，纖維瘤樣化生性癌境界可清楚或浸潤(rùn)。切面為灰白色，纖維性、砂礫狀，可為實(shí)性或囊實(shí)性。顯微鏡下，它由長(zhǎng)束狀或短的、波浪狀，交錯(cuò)的梭形細(xì)胞束組成，核纖細(xì)，雪茄形，胞漿淡嗜酸性。通常只有輕度核非典型性，核分裂像少。在腫瘤的一些區(qū)域?？梢?jiàn)到肥胖的上皮樣細(xì)胞呈條索狀或成群排列，或局灶性鱗狀分化。然而，明顯的癌性成分不應(yīng)該存在，如果存在如仍要?dú)w類(lèi)為纖維瘤病樣化生性癌，癌性成分應(yīng)小于5%。與纖維瘤病一樣，它可有浸潤(rùn)性邊界，包裹良性乳腺小葉或脂肪組織，可能含有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，伴或不伴淋巴濾泡形成。該腫瘤可伴有乳頭狀瘤、復(fù)合性硬化性病變或乳頭腺瘤。

　　角蛋白免疫組化檢測(cè)對(duì)該疾病診斷非常重要，因?yàn)樵谒笮渭?xì)胞內(nèi)證實(shí)有上皮分化才能診斷為化生性癌。由于不同抗體的敏感性，建議使用多個(gè)標(biāo)記。染色可局灶，如果最初的結(jié)果是陰性或者高度懷疑癌，建議對(duì)多個(gè)組織蠟塊進(jìn)行免疫組化染色。選擇含有較肥胖、成群上皮樣細(xì)胞的組織塊可能會(huì)產(chǎn)生更好的結(jié)果。可選擇的抗體有光譜角蛋白（MNF116，AE1/AE3）或高分子量角蛋白（34BE12，CK14，CK5/6）。低分子量角蛋白可有較高的陰性表達(dá)。p63也是一種有用的標(biāo)記，一項(xiàng)研究種發(fā)現(xiàn)其在化生性癌中陽(yáng)性率約87%。此外，這種癌也可表達(dá)SMA，但desmin、CD34、Bcl-2、激素受體和HER2通常為陰性。目前，纖維瘤病樣化生性癌還沒(méi)有已知的特定分子標(biāo)記。

　　1.7 皮膚隆突性纖維肉瘤

　　皮膚隆突性纖維肉瘤（DFSP）是一種起源于皮膚真皮層的腫瘤，很少發(fā)生于乳腺皮膚。它可延伸到其下的乳腺組織類(lèi)似于原發(fā)性乳房病變。臨床上該腫瘤表現(xiàn)為皮膚內(nèi)的腫塊，有時(shí)皮膚牽拉而導(dǎo)致臨床上懷疑為乳腺癌。在乳腺X線(xiàn)檢查中，它表現(xiàn)為一種廣基的腫塊，與皮膚不可分開(kāi)，或較少見(jiàn)情況下表現(xiàn)為乳腺內(nèi)腫塊而與皮膚無(wú)明顯相連。腫瘤邊界通常清楚，但伴一些微小分葉或毛刺。通常乳腺致密，無(wú)鈣化或脂肪成分。超聲檢查顯示為一個(gè)與皮膚并行的橢圓形腫塊，異質(zhì)性回聲和后方回聲增強(qiáng)。

　　大體上，它通常是無(wú)包膜并附著于皮膚上，切面腫瘤呈白色，纖維狀到輕度黏液樣。如果有出血或黑色素沉積，切面也會(huì)顯示藍(lán)色或紅棕色。顯微鏡下，腫瘤位于真皮內(nèi)，可延伸到表皮，但不同于皮膚纖維瘤，它不伴有表皮增生。DFSPs是由溫和的梭形細(xì)胞組成，排列席紋狀或致密漩渦狀（圖5）?？捎泻说亩嘈涡院秃朔至严瘢ǔ２幻黠@。該腫瘤以特征性的花邊樣形式浸潤(rùn)脂肪細(xì)胞之間而侵入深層皮下組織，呈現(xiàn)一種蜂窩狀改變。組織學(xué)亞型包括色素型和黏液樣型，DFSP伴肌樣結(jié)節(jié)以及巨細(xì)胞纖維母細(xì)胞瘤，后者被認(rèn)為是一種DFSP類(lèi)型而種常見(jiàn)于兒童。顆粒細(xì)胞改變和核呈柵欄狀排列也會(huì)遇到。DFSP可發(fā)生纖維肉瘤轉(zhuǎn)化。

　　圖5 表皮內(nèi)的皮膚結(jié)節(jié)顯示梭形細(xì)胞輕度的席紋狀排列，該組織學(xué)改變是DFSP的特征性變化。該病人在乳腺超聲檢查中發(fā)現(xiàn)乳腺皮下有一個(gè)2.8cm大小的腫塊。

　　免疫組化上，腫瘤細(xì)胞彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)CD34，而Factor XIIIa、角蛋白和S100陰性。不過(guò)需要注意的是，在纖維肉瘤轉(zhuǎn)化區(qū)，CD34可能弱甚至陰性。偶見(jiàn)于DFSP的肌樣結(jié)節(jié)不表達(dá)CD34陰性但SMA陽(yáng)性。在診斷困難的情況下，分子技術(shù)能用于確定存在于大多數(shù)病例中的t（17；22）（q22；q13）易位。這種易位是17號(hào)染色體上的COL1A1基因和22號(hào)染色體上的PDGFB基因發(fā)生融合。

　　1.8 良性神經(jīng)源性腫瘤

　　神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤臨床上可表現(xiàn)為乳腺腫塊。它們通常發(fā)生于其上的皮膚內(nèi)或其下的胸壁，但可能罕見(jiàn)發(fā)生于乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)。神經(jīng)鞘瘤是有包膜的腫塊，典型特征為細(xì)胞豐富區(qū)與細(xì)胞稀疏區(qū)交替，腫瘤細(xì)胞呈梭形，核呈波浪狀當(dāng)存在柵欄狀排列的細(xì)胞核實(shí)一個(gè)特征性改變，血管壁玻璃樣變性也可見(jiàn)到（圖6）。腫瘤細(xì)胞彌漫性表達(dá)S100。另一方面，神經(jīng)纖維瘤是一種無(wú)包膜的腫瘤，組織學(xué)上腫瘤細(xì)胞隨意排列，間質(zhì)輕度粘液樣變，含有“胡蘿卜絲”樣的膠原纖維束和散在的肥大細(xì)胞。無(wú)核柵欄狀核排列或血管壁玻璃樣變性。由于其為雪旺氏細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和纖維母細(xì)胞的混合，S100更多為片狀陽(yáng)性。EMA和CD34也分別突出顯示神經(jīng)細(xì)胞和纖維母細(xì)胞。

　　圖6 1例男性病人臨床表現(xiàn)為右側(cè)乳腺乳暈周?chē)粋€(gè)1.4cm大小的結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)的核芯針活檢顯示雪旺氏瘤伴透明變性的血管和梭形細(xì)胞柵欄狀核形成Verocay小體。

　　1.9 良性和交界性葉狀腫瘤

　　葉狀腫瘤是一種少見(jiàn)的乳腺纖維上皮性增生，占乳腺所有原發(fā)性腫瘤的0.3-1%，乳腺纖維上皮性腫瘤的2.5%。乳腺葉狀腫瘤雖然發(fā)病年齡寬，甚至可以是兒童，但通常發(fā)生于中年女性，在亞洲國(guó)家，發(fā)病率稍高，且發(fā)病年齡較小。臨床和影像學(xué)上，它們通常體積大，無(wú)痛和分葉狀腫塊，常有境界清楚的邊界。一般來(lái)說(shuō)，葉狀腫瘤比纖維腺瘤大，平均大小4-5cm。

　　組織學(xué)上，葉狀腫瘤的特征性表現(xiàn)為明顯的管內(nèi)生長(zhǎng)，葉狀的突起突入到拉伸的、圓弧狀、襯覆上皮的裂隙內(nèi)。間質(zhì)細(xì)胞密度高于纖維腺瘤，緊鄰上皮區(qū)域細(xì)胞密度增加（導(dǎo)管周?chē)蛏掀ぶ車(chē)g質(zhì)濃縮）。在大的腫瘤中可以看到壞死，但其本身不應(yīng)該被看作是惡性腫瘤的標(biāo)志。葉狀腫瘤根據(jù)一些組織學(xué)參數(shù)分為良性、交界性和惡性。良性葉狀腫瘤邊界清楚，輕度間質(zhì)細(xì)胞增多和非典型性，核分裂像少，缺乏間質(zhì)過(guò)度生長(zhǎng)和惡性異源性成分。惡性葉狀腫瘤顯示的特征位于該疾病譜系的另一極端，而交界性葉狀腫瘤顯示中間的特征。

　　免疫組化上，葉狀腫瘤的間質(zhì)細(xì)胞CD34染色陽(yáng)性。這在與化生性癌的鑒別中有價(jià)值，因?yàn)楹笳逤D34表達(dá)陰性。它們也表達(dá)Bcl-2，而其在化生性癌也為陰性。然而，他們可顯示局灶性角蛋白和p63陽(yáng)性，但這不應(yīng)視為化生性癌的證據(jù)。β-catenin核陽(yáng)性也可以見(jiàn)到，這也不應(yīng)該單獨(dú)地用于支持韌帶樣纖維瘤病的診斷。

　　在切除標(biāo)本中由于可見(jiàn)到上皮成分，確診良性和交界性葉狀腫瘤通常沒(méi)有問(wèn)題。然而，在核芯針活檢標(biāo)本中當(dāng)僅有間質(zhì)成分時(shí)，診斷可具有挑戰(zhàn)性。良性或交界性葉狀腫瘤的梭形間質(zhì)細(xì)胞僅顯示輕至中度非典型性，可能類(lèi)似于其他原發(fā)性低級(jí)別梭形細(xì)胞病變。

　　乳腺高級(jí)別梭形細(xì)胞病變的鑒別診斷較少（見(jiàn)表1），主要為高級(jí)別化生性癌與惡性葉狀腫瘤或原發(fā)性高級(jí)別肉瘤以及罕見(jiàn)的轉(zhuǎn)移癌之間的區(qū)別。雖然良性病變通常不在鑒別診斷之中（不同于低級(jí)別病變），但這些病變的主要治療方法存在差異，相比于局限性惡性葉狀腫瘤或肉瘤，腋淋巴結(jié)評(píng)估和化療更常用于化生性癌。

　　與低級(jí)別病變一樣，如果存在的特征不明顯，在核芯針活檢標(biāo)本中診斷高級(jí)別梭形細(xì)胞病變應(yīng)謹(jǐn)慎。核芯針活檢診斷為化生性癌可能導(dǎo)致術(shù)前新輔助化療，所以若存在任何不確定性，推薦做出“高級(jí)別梭形細(xì)胞腫瘤”的初步診斷，并討論可能的鑒別診斷，明確分類(lèi)需延遲到手術(shù)標(biāo)本后中進(jìn)行。表3總結(jié)了不同高級(jí)別梭形細(xì)胞病變的突出特點(diǎn)。

　　備注：*惡性葉狀腫瘤可CD34陰性和CD117陽(yáng)性，良性葉狀腫瘤則相反。

　　2.1 梭形細(xì)胞化生性癌

　　梭形細(xì)胞化生性癌是化生性癌的一種形態(tài)學(xué)亞型，主要由梭形細(xì)胞組成。它與梭形鱗狀細(xì)胞癌及肌上皮癌具有重疊的特征。臨床上，它們與其它雌激素受體陰性的浸潤(rùn)性非特殊性癌具有類(lèi)似的特征。然而，他們更大可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無(wú)腋窩淋巴結(jié)累及，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位是肺。

　　在一項(xiàng)29例乳腺梭形細(xì)胞癌的研究中，腫瘤大小從1.5-15cm不等（平均4.0cm）。大多數(shù)腫瘤大體上被描述為灰色或白色，質(zhì)硬。它們可有浸潤(rùn)性或者境界清楚的邊界。有些是囊性，有些可以顯示明顯的壞死區(qū)。

　　組織學(xué)上，它們是由伴明顯核非典型性的異常梭形細(xì)胞組成。梭形細(xì)胞可排列成各種各樣的結(jié)構(gòu)包括伴魚(yú)骨樣的長(zhǎng)束狀，席紋狀特征的短束狀，隨意排列甚至呈筋膜炎樣。它們往往有浸潤(rùn)性邊緣，不像低級(jí)別纖維瘤樣化生性癌，它們毗鄰的正常乳腺小葉，而不是在乳腺小葉之間浸潤(rùn)。有些病例可有較圓形和推擠性邊界。腫瘤細(xì)胞顯示拉長(zhǎng)的胞漿或表現(xiàn)為較短的、肥胖的梭形細(xì)胞。通常至少有中到高級(jí)核的非典型性（圖7）。偶爾，也可以看到上皮樣細(xì)胞簇或局部鱗狀細(xì)胞分化。它們可混雜慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。異源性成分也可存在，類(lèi)似于惡性葉狀腫瘤或肉瘤。然而，乳腺導(dǎo)管原位癌（DCIS）或浸潤(rùn)性鱗狀、腺鱗狀或腺性成分是關(guān)鍵性伴隨特征，當(dāng)出現(xiàn)時(shí)，強(qiáng)烈支持化生性癌的診斷。

　　圖7 A.本圖片顯示由梭形細(xì)胞組成的梭形細(xì)胞化生性癌，梭形細(xì)胞排列成短束狀，其間有膠原纖維束。B.高倍鏡顯示中到重度核非典型性伴非典型核分裂像和慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。C.CK14免疫組化顯示細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)。

　　當(dāng)病變未顯示出經(jīng)典的伴隨特征時(shí)，鑒別高級(jí)別化生性癌與惡性葉狀腫瘤或肉瘤可有很大的挑戰(zhàn)。免疫組化染色可有助于鑒別，高級(jí)別化生性癌的免疫組化特征類(lèi)似于前面描述的纖維瘤樣化生性癌。

　　2.2 惡性葉狀腫瘤

　　當(dāng)纖維上皮病變間質(zhì)細(xì)胞明顯增高病伴有間質(zhì)細(xì)胞高級(jí)別核的非典型、高的核分裂活像（≥10個(gè)/10個(gè)高倍視野）和浸潤(rùn)性邊緣時(shí)，應(yīng)診斷為惡性葉狀腫瘤。間質(zhì)過(guò)度生長(zhǎng)也常出現(xiàn)（圖8），并可出現(xiàn)惡性異源性成分。臨床和影像學(xué)顯示，雖然該腫瘤體積較大，但它們具有與良性和交界性葉狀腫瘤相似的特征。在間質(zhì)過(guò)度生長(zhǎng)病例，葉狀突起和上皮成分可不見(jiàn)于核芯針活檢的有限組織標(biāo)本中。因此，只可看到高級(jí)別肉瘤性增生。在切除標(biāo)本中，在特征性葉狀突起顯示前也需要行廣泛的取材。

　　圖8 A.惡性葉狀腫瘤的大體圖片。注意伴有類(lèi)似于裂隙樣腔隙的較白色分葉狀區(qū)域位于幾乎肉色腫瘤伴出血區(qū)的右側(cè)。B.圖片顯示腫瘤間質(zhì)過(guò)度生長(zhǎng)，該處為惡性間質(zhì)的膨脹，而無(wú)任何伴隨的上皮性成分。C.葉狀突起見(jiàn)于大體上裂隙樣腔隙相對(duì)應(yīng)的區(qū)域。

　　免疫組織化學(xué)上，與良性葉狀腫瘤相比，惡性葉狀腫瘤可能會(huì)喪失CD34表達(dá)而獲得CD117陽(yáng)性表達(dá)。增殖活性、p53和其他生物標(biāo)記在惡性葉狀腫瘤中也顯示表達(dá)增高，但對(duì)于單個(gè)病例的預(yù)后不具有診斷價(jià)值。

　　2.3 肉瘤

　　乳腺原發(fā)性肉瘤罕見(jiàn)，包含一組異質(zhì)性病變?nèi)缙交∪饬?、骨肉瘤、軟骨肉瘤、惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、肌纖維母細(xì)胞肉瘤（圖9）和血管肉瘤，其中許多腫瘤在本期其它綜述中進(jìn)一步詳述。病人臨床表現(xiàn)為可觸及的乳腺腫塊或影像學(xué)可檢到的乳腺腫塊。血管肉瘤患者，可有乳腺放射史和腫塊上的表皮失色。肉瘤的大體檢查通常為白色、肉樣、壞死改變。另外，根據(jù)肉瘤的類(lèi)型，切面可呈出血、軟骨或骨樣改變。組織學(xué)表現(xiàn)多樣。如血管肉瘤，梭形細(xì)胞可顯示含有紅細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)管腔，其它區(qū)域可有分化好的血管腔。骨肉瘤內(nèi)可見(jiàn)惡性骨樣基質(zhì)，軟骨肉瘤中見(jiàn)到黏液軟骨樣成分和橫紋肌肉瘤中見(jiàn)到橫紋肌母細(xì)胞。這些惡性異源性成分可見(jiàn)于惡性葉狀腫瘤以及化生性癌中。然而，不同于這兩種腫瘤，原發(fā)性乳腺肉瘤不含有葉狀突起及惡性上皮性成分。因此，原發(fā)性乳腺肉瘤的診斷取決于排除這兩個(gè)關(guān)鍵疾病。少見(jiàn)情況下，其他部位的原發(fā)肉瘤會(huì)轉(zhuǎn)移到乳腺，組織學(xué)上不可能區(qū)別原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肉瘤。緊密結(jié)合臨床和影像學(xué)檢查是診斷的關(guān)鍵。

　　圖9 A.該病人在因乳腺高級(jí)別導(dǎo)管原位癌而行乳腺切除術(shù)后1年多胸壁內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)小結(jié)節(jié)。B.高倍鏡顯示腫瘤由梭形細(xì)胞組成，細(xì)胞核呈開(kāi)放空泡狀，核分裂像多，間質(zhì)膠原化和透明變性。腫瘤細(xì)胞表達(dá)SMA，但不表達(dá)Desmin、caldesmon、CK和p63。該特征符合肌纖維母細(xì)胞肉瘤。

　　2.4 轉(zhuǎn)移

　　腫瘤轉(zhuǎn)移至乳腺很少見(jiàn)，只占惡性乳腺腫瘤的0.2%-1.3%。影像學(xué)上，它們可有或無(wú)明確的界線(xiàn)，可能單發(fā)也可為多發(fā)。原發(fā)性腫瘤包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌和肺癌。其中，轉(zhuǎn)移性肉瘤樣癌和轉(zhuǎn)移性梭形細(xì)胞黑色素瘤可以能類(lèi)似于乳腺原發(fā)性梭形細(xì)胞病變。在轉(zhuǎn)移性肉瘤樣癌中，需要充分取材以尋找可能提示原發(fā)灶的分化好的區(qū)域。如果臨床懷疑或腫瘤形態(tài)學(xué)特征很少見(jiàn)于原發(fā)腫瘤，ER、PR、HER2三陰，或缺乏原位癌成分時(shí)，則應(yīng)高度懷疑為轉(zhuǎn)移。一組免疫組化抗體的選擇取決于腫瘤的形態(tài)學(xué)和懷疑的原發(fā)灶。

　　乳腺梭形細(xì)胞病變可以來(lái)源于上皮細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞或間葉。本文主要就間葉或具有間葉樣形態(tài)的病變進(jìn)行綜述。乳腺梭形細(xì)胞病變的鑒別診斷范圍廣泛，重要的是要知道它們的主要組織學(xué)特征。臨床病史和影像學(xué)檢查提供了重要信息。輔助檢查如免疫組化，以及相關(guān)的分子技術(shù)都可以幫助診斷，但重要的是要知道這些技術(shù)存在潛在的缺陷和局限性。某些免疫組化染色可能在多種病變中呈陽(yáng)性。若某個(gè)特定的免疫組化標(biāo)記僅局灶陽(yáng)性或當(dāng)樣本組織太小時(shí)需要謹(jǐn)慎。免疫組化應(yīng)使用一組抗體而不是單個(gè)抗體，當(dāng)試圖找到上皮分化的證據(jù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用多個(gè)廣譜的角蛋白。腫瘤充分取材也可提供另外的重要特征來(lái)幫助縮小乳腺梭形細(xì)胞增生的鑒別診斷范圍。在某些病例中，細(xì)針穿刺活檢組織可能無(wú)法確診，可根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)提供可能的診斷。與臨床醫(yī)生討論，以及密切聯(lián)系臨床-影像學(xué)結(jié)果將有助于指導(dǎo)合適的診斷。