【疫苗】人乳頭狀瘤病毒是如何導致宮頸癌的？

南方菩提 2018-07-24

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人乳頭狀瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）感染是生殖道最常見的病毒性感染，可在男性和女性中引發(fā)一系列疾病，目前已有200多種HPV基因型被識別和鑒定出^[1-2]。根據(jù)是否有致癌性，HPV又可分為高危型和低危型。國際癌癥研究機構(gòu)目前已確定了12種與人類癌癥相關(guān)的高危型HPV基因型(16、18、 31、33、35、39、45、51、52、56、58和59型)，此外還有一些基因型（68和73型）的致癌性證據(jù)有限。HPV病毒可通過接觸感染的生殖器皮膚、粘膜或體液傳播，也可通過性交（包括口交）傳播。絕大多數(shù)(70%-90%)HPV感染是無癥狀的，可在感染后1-2年自行消退^[3]。如病毒未被機體免疫系統(tǒng)清除，則可形成持續(xù)感染狀態(tài)。宮頸高危型HPV的持續(xù)感染是導致宮頸癌及癌前病變的主要病因^[4]。

病毒學

在許多脊椎動物的體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了乳頭瘤病毒(papillomaviruses，PV)，該病毒具有很高的種屬特異性。人類乳頭狀瘤病毒(HPV)只會感染人類，不會感染其他物種或?qū)嶒炗脛游铮醋云渌锓N(例如棉尾兔、嚙齒類動物或倉鼠)的乳突病毒也不會感染人類細胞。HPV根據(jù)其系統(tǒng)進化樹主要分為α、β、γ和μ屬^[5]（圖1）。

圖1. 乳頭瘤病毒的分類，根據(jù)L1基因序列同源性，主進化支可以進一步分為次進化支

α屬的成員主要感染肛門生殖器粘膜皮膚表面和上呼吸消化道粘膜^[6]，與子宮頸癌、生殖器疣及其他高低級別的病變，以及復(fù)發(fā)性呼吸道乳突瘤有病原學上的關(guān)聯(lián)。盡管β屬的HPV能引起表皮疣，但很多情況下的感染是無癥狀的。γ和μ屬的HPV常引起足底疣病^[7]。人乳頭狀瘤病毒（HPV）顆粒沒有包膜，其衣殼呈正二十面體，衣殼內(nèi)含有約8,000個堿基對的雙鏈環(huán)狀DNA。病毒DNA編碼2種結(jié)構(gòu)蛋白（主要衣殼蛋白（晚期蛋白1, Late protein 1，L1）和次要衣殼蛋白（晚期蛋白2，Late protein 2, L2）以及幾種非結(jié)構(gòu)蛋白(早期蛋白，Early Protein, E1，E2， E4， E5， E6和E7)，這些非結(jié)構(gòu)蛋白只出現(xiàn)在被感染細胞中，在成熟的病毒顆粒中并不存在（圖2）^[8]。

圖2. HPV-16 雙鏈DNA基因組示意圖

E1可以結(jié)合至病毒DNA的復(fù)制起始點，并具有解旋酶的功能。E2是一種轉(zhuǎn)錄和復(fù)制調(diào)節(jié)因子，可結(jié)合至病毒基因中幾個E2結(jié)合位點，是E6/E7的轉(zhuǎn)錄抑制因子。E4可以破壞角蛋白中間纖維網(wǎng)絡(luò)^[9]。E5、E6和E7是主要的病毒癌基因，其表達的產(chǎn)物在致癌過程中發(fā)揮著主要的作用。高危型HPV的E5似乎可以通過與表皮生長因子的互相作用來致癌^[10-11]。高危型HPV的E6和E7編碼具有多功能的癌蛋白^[12]。它們的生化功能包括：E6可以通過泛素依賴的降解作用使抑癌蛋白p53失活，E7可以使抑癌蛋白Rb失活。

圖片摘自：Silvia DS，et al. The natural history of human papillomavirus. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2018, 47: 2-13

病毒基因組各功能見表1

表1. HPV的蛋白質(zhì)與基因單元的功能

HPV的生命周期

HPV有一個復(fù)雜的生命周期，與上皮的損傷和分化過程相適應(yīng)。在復(fù)層鱗狀上皮中，病毒的增殖只發(fā)生在基底膜細胞，并隨著基底上層細胞的進一步分化而最終釋放入組織外環(huán)境。上皮的微小傷口或微小擦傷，會讓基底細胞暴露于HPV而促進其與基底細胞結(jié)合。

病毒在基底膜角化細胞中的生命周期可以分為3個階段：病毒基因組的維持、病毒顆粒成分的產(chǎn)生和病毒的組裝^[13-14]。

圖3. HPV的生命周期

圖片摘自：Emma J C, et al. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet, 2013; 382: 889–99.

發(fā)病機制

雖然高危和低危型HPV均可使用上述過程完成它們的生命周期，但高危型HPV具有促進基底層和副基底層細胞增殖的獨特能力^[8]。迄今為止，高危型和低危型HPV的功能比較主要集中在基因E6和E7的作用上。低危型E6和E7蛋白可刺激感染的細胞進入DNA合成期，引起上皮層內(nèi)的細胞無序分裂，從而使皮膚變厚，這便是生殖器疣的特征。

而高危型E6和E7蛋白除了引起細胞周期的失調(diào)外，還能激活基底層及副基底層的細胞增殖。在大多數(shù)的高度病變中，病毒基因仍以游離基因的形式存在，在致癌過程中，E6和E7 蛋白主要通過抑制 p53及pRb腫瘤抑制因子發(fā)揮作用^[16-17]。此外，E6蛋白還參與了端粒酶活性的激活及影響免疫系統(tǒng)反應(yīng)、上皮分化、細胞增殖及生存信號的相關(guān)通路。E7蛋白可增強基因組的不穩(wěn)定性，并促進染色體異常的發(fā)生。隨著E6和E7 基因產(chǎn)物的持續(xù)過表達，遺傳錯誤在細胞中隨時間累積，最終促進癌變過程的發(fā)生。但在相當一部分的浸潤癌中病毒基因組整合入宿主基因中^[18]。HPV DNA插入宿主的DNA基因體內(nèi)，從而使得E2基因發(fā)生破壞或缺失。在正常情況下，E2可抑制E6與E7蛋白的產(chǎn)生，因此插入后，由于E2被破壞，E6與E7蛋白的量會變得非常高，從而造成細胞分裂的失控。同時E6和E7編碼主要的病毒癌蛋白，兩者共同作用降低宿主基因組的穩(wěn)定性，導致非整倍體的形成，進一步進展為癌癥。有些證據(jù)表明E5在癌癥發(fā)生中也發(fā)揮了一定的作用，特別是當病毒DNA以游離形式存在時^[19]。不同型別HPV病毒DNA的整合概率不同的原因并未研究清楚。HPV18及與其親緣關(guān)系相近的HPV45導致的幾乎所有癌癥中都能檢測到整合的病毒DNA，HPV16陽性的癌癥中整合概率為2/3，HPV31和33陽性的癌癥中只有很少一部分能檢測到整合的病毒DNA。

不同型別的高危型HPV的致癌性不同^[20-21]。HPV16的致癌性最強，與其他型別HPV相比，HPV16感染導致高度異常增生和更壞結(jié)果的概率更高，感染該型HPV的疾病進展也更快。接下來致癌性較強的依次是HPV18，HPV31和HPV33。致癌性不同的分子機制還不清楚。

結(jié)語

從發(fā)生HPV感染至進展為侵襲性癌通常需要數(shù)十年或更長的時間。除了感染HPV基因型因素外，免疫狀態(tài)（免疫功能受損者、HIV感染者或正在接受免疫抑制治療者）、合并感染其它性傳播感染，如單純皰疹、衣原體和淋球菌感染、生育次數(shù)和首次生育年齡（是否年輕）以及吸煙等均為其誘發(fā)條件或風險因素^[22-23]。

目前有疫苗可以有效地預(yù)防宮頸癌的發(fā)生，這就是預(yù)防性HPV疫苗。那么HPV疫苗是如何起到保護作用的？敬請期待下期默家醫(yī)訊。

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