高危型HPV持續(xù)感染的激光治療主要是利用激光對(duì)生物組織的熱效應(yīng)，受照射組織吸收光能后產(chǎn)生熱量，使組織內(nèi)部溫度上升，損毀病變部位上皮組織的同時(shí)清除HPV。該法治療的輸入功率一般為40～70 W，焦點(diǎn)距離為15～45 mm。

高危型HPV持續(xù)感染的光譜治療是指利用波長為0.4～3.6 μm的光波輻照CIN病灶表面，通過光熱復(fù)合效應(yīng)有效損毀CIN細(xì)胞和組織，使上皮或黏膜組織凝固，血管凝固閉塞，達(dá)到治療目的。該法治療高危型HPV持續(xù)感染的照射光斑面積為1 cm×1 cm～1.5 cm×1 cm，照射時(shí)間為20 s至20 min，照射距離為0.5 cm。

光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)是利用光動(dòng)力效應(yīng)進(jìn)行高危型HPV持續(xù)感染的診斷和治療的一種新技術(shù)。PDT利用特定波長的激光照射，使組織吸收的光敏劑受激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑又將能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強(qiáng)的單態(tài)氧，單態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致病灶細(xì)胞受損乃至死亡。繆飛等^[15]采用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療宮頸高危型HPV感染，3個(gè)月后復(fù)查患者HPV轉(zhuǎn)陰率達(dá)67.5%。對(duì)照組僅進(jìn)行常規(guī)手術(shù)治療而未進(jìn)行PDT，3個(gè)月后復(fù)查患者HPV轉(zhuǎn)陰率僅為37%。Kim等^[16]研究結(jié)果提示，PDT結(jié)合咪喹莫德(imiquimod)治療高危型HPV持續(xù)感染，可獲得60%以上的HPV轉(zhuǎn)陰率。

干擾素(interferon，IFN)是由病毒和其他種類IFN誘導(dǎo)劑，刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及體細(xì)胞所產(chǎn)生的一種糖蛋白，具有抗增殖、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒和誘導(dǎo)分化等作用。2000年Barnard等^[17]研究證實(shí)，IFN-α可抑制HPV-16亞型的癌蛋白E7表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒作用。近年大量研究證實(shí)，Ⅰ型IFN包括IFN-α和-β，均具有抗HPV和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用^[18,19]。最近Choobin等^[20]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提出，Ⅱ型IFN-λ3用于抗HPV治療具有不良反應(yīng)少，抗病毒及抗腫瘤效果好等特點(diǎn)，聯(lián)合IFN-α治療可能獲得更好的效果。

咪喹莫德是一種局部免疫調(diào)節(jié)劑，可通過Toll樣受體(Toll-like receptor ，TLR)7增強(qiáng)局部非特異性免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，包括通過IFN和白細(xì)胞介素誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)。同時(shí)，通過激發(fā)抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)(特異性T細(xì)胞效應(yīng))，發(fā)揮治療作用^[21]。Grimm等^[22]隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，咪喹莫德治療組高危型HPV持續(xù)感染轉(zhuǎn)陰率為60%，而安慰劑對(duì)照組高危型HPV轉(zhuǎn)陰率僅為14%。其中，咪喹莫德治療組HPV-16亞型轉(zhuǎn)陰率為47%，安慰劑對(duì)照組為0，證實(shí)咪喹莫德具有較好的抗病毒治療作用。

西多福韋(cidofovir)是一種無環(huán)核苷磷酸酯衍生物，具有細(xì)胞抑制、放射增敏和抗血管生成等多種非特異性細(xì)胞毒性作用。體外細(xì)胞研究結(jié)果證實(shí)，該藥物可通過下調(diào)SDF-1α/CXCR4基因的表達(dá)，影響Rho/ROCK通路，進(jìn)一步抑制宮頸癌細(xì)胞株癌蛋白E6和E7表達(dá)，降低HPV陽性腫瘤細(xì)胞株的轉(zhuǎn)移和黏附能力^[23]。另外一項(xiàng)針對(duì)CIN Ⅲ患者的研究結(jié)果提示，西多福韋對(duì)正常上皮組織無細(xì)胞毒性，但可以使HPV感染的CIN上皮組織獲得部分或完全恢復(fù)，其中完全轉(zhuǎn)陰率為46.7%^[24]。

中國中醫(yī)藥學(xué)具有悠久的抗病毒治療歷史，但是處方因人而異，因此缺乏確切的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。近年國內(nèi)研發(fā)出多種以中藥為主要成分的復(fù)合抗病毒制劑，具有較好的抗病毒效果。中藥治療病毒感染具有代表性的復(fù)合抗病毒制劑包括以下幾種。①派特靈：一種純中藥復(fù)方制劑，主要成分為鴉膽子油、大青葉、苦參、蛇床子及五倍子等，可通過細(xì)胞毒性作用抑制病毒所致瘤體細(xì)胞增殖，引起病變部位上皮組織壞死脫落，在破壞瘤體的同時(shí)對(duì)細(xì)胞內(nèi)生存的HPV病原體也起到清除和抑制增殖作用。陳銳等^[25]應(yīng)用派特靈對(duì)70例CIN合并高危型HPV持續(xù)感染患者進(jìn)行治療的研究結(jié)果顯示，3個(gè)月后復(fù)查高危型HPV轉(zhuǎn)陰率為78.6%，明顯高于空白對(duì)照組的38.9%。宋志琴與王藹明^[26]對(duì)253例CIN合并高危型HPV持續(xù)感染患者進(jìn)行隨機(jī)分組后，采用派特靈治療的結(jié)果顯示，在3、6、9個(gè)月后復(fù)查高危型HPV感染的轉(zhuǎn)陰率分別為73.4%、80.5%和85.2%，明顯高于未干預(yù)治療的對(duì)照組。中藥治療病毒感染為臨床治療復(fù)發(fā)性和持續(xù)性高危型HPV感染提供了新的選擇。②保婦康栓：主要成分為莪術(shù)油和冰片，含有多種抗癌及抗病毒有效成分。莪術(shù)醇、莪術(shù)酮和吉瑪酮等具有消炎止痛、活血化淤和去腐生肌等功效。研究結(jié)果顯示，保婦康栓不僅具有抗單純游離型病毒感染作用，而且對(duì)于整合在宿主細(xì)胞染色體上的病毒基因片段亦有抑制作用^[27]。沈兢兢等^[28]對(duì)369例CIN合并高危型HPV持續(xù)感染患者治療后的隨訪結(jié)果顯示，在6、12、24個(gè)月后復(fù)查高危HPV感染的轉(zhuǎn)陰率分別為27.4%、64.7%和80.2%。

近年來，文獻(xiàn)報(bào)道一種新型抗病毒生物蛋白敷料(JB01-BD)具有一定的抗HPV效果，小規(guī)模臨床對(duì)照研究結(jié)果提示，治療組患者的HPV轉(zhuǎn)陰率為60.5%，安慰劑對(duì)照組僅為13.5%^[29]。另外，也有關(guān)于外用消毒劑瑞貝生用來治療皮膚黏膜HPV感染的有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道^[30]。

人類大多數(shù)病毒感染的阻斷是通過疫苗預(yù)防接種實(shí)現(xiàn)的。應(yīng)用安全有效的HPV預(yù)防性疫苗是阻斷HPV感染，最終清除宮頸癌對(duì)女性威脅的最重要手段。通過全球研發(fā)人員的共同努力，目前已經(jīng)研發(fā)出用于臨床的HPV疫苗有二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗，可預(yù)防70%～75%宮頸癌的發(fā)生^[31,32]。在美國通過普及HPV疫苗預(yù)防接種和宮頸癌規(guī)范化早期篩查，阻斷從宮頸病變到宮頸癌的發(fā)展，目前宮頸癌在美國已屬于不常見的惡性腫瘤。2016年，美國估計(jì)新發(fā)宮頸癌病例約為12 990例，次于子宮內(nèi)膜癌，同期由于宮頸癌導(dǎo)致的死亡病例為4 120例，位于女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第3位^[33]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)已推薦世界各國應(yīng)盡早將9～13歲的青少年女性接種HPV疫苗，納入各國的計(jì)劃免疫系統(tǒng)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國自主研發(fā)的HPV預(yù)防性疫苗也接近完成臨床試驗(yàn)，不久將進(jìn)入臨床應(yīng)用造福廣大婦女^[33]。

治療性疫苗的目的是清除已感染HPV的細(xì)胞，或通過刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞或上調(diào)主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類分子的表達(dá)，而增加T細(xì)胞對(duì)已感染HPV的靶細(xì)胞的殺滅作用。此類疫苗介導(dǎo)的免疫反應(yīng)至少要涉及病毒致癌的2個(gè)及以上不同階段。主要的治療性HPV疫苗種類包括蛋白質(zhì)/多肽疫苗、植物源性疫苗、脫氧核糖核酸疫苗、細(xì)菌/病毒載體和樹突狀細(xì)胞疫苗。鑒于HPV-16亞型感染造成的宮頸癌占據(jù)全球約50%，目前大量臨床研究主要是針對(duì)HPV-16的E6和E7蛋白，并且多數(shù)試驗(yàn)尚處于臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)階段。Wang等^[34]針對(duì)HPV-58亞型感染構(gòu)建共表達(dá)sig-HPV58 mE6，E7 FC GPI融合抗原的DNA重組疫苗配合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和B7.1分子佐劑(PVAX1-HPV58 mE6eE7FcGB)，用于HPV-58亞型感染導(dǎo)致癌癥的大鼠模型。該研究結(jié)果表明，重組PVAX1-HPV58 mE6E7FcGB DNA疫苗免疫接種后，小鼠可有效產(chǎn)生細(xì)胞免疫和抗腫瘤效果。這提示，該重組疫苗有可能成為候選的清除HPV持續(xù)感染的治療性疫苗。

目前國外開展的相關(guān)研究包括單克隆抗體和特異性免疫細(xì)胞二大類。Vidyasagar等^[35]研發(fā)出針對(duì)桿狀表達(dá)HPV-16 VLP的單克隆抗體，具有特異性中和HPV-16的功能，不僅可用于診斷試驗(yàn)研究，而且可用于治療高危型HPV持續(xù)感染的疫苗開發(fā)。Lyford-Pike等^[36]研究采用程序性死亡受體-1治療HPV陽性的口咽鱗狀細(xì)胞癌，也取得顯著治療效果。

總之，目前已明確宮頸癌即將成為下一個(gè)人類可早期預(yù)防和阻斷的婦科惡性腫瘤，目前對(duì)宮頸癌研究的重點(diǎn)是研發(fā)出更為高效的HPV預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。除按照WHO的推薦對(duì)9～13歲女性青少年普遍預(yù)防性接種HPV疫苗外，針對(duì)目前已經(jīng)確診的高危HPV持續(xù)感染，首先建議患者保持健康的生活方式，避免不潔性生活，提高機(jī)體自身免疫力；同時(shí)針對(duì)是否存在CIN，可采取手術(shù)治療、物理治療及藥物治療等多種手段清除HPV，阻斷疾病的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。