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導(dǎo)讀 小細(xì)胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10-15%，其中約75%的患者確診時為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）。標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方法是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合，而對于進(jìn)展的患者缺乏有效的治療手段，且預(yù)后較差。CheckMate032，一項多中心的開放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，Nivolumab vs Nivolumab Ipilimumab（Nivo 1 ipil 3 vs Nivo 3 ipil 1）用于ES-SCLC患者，共216例入組，在有腫瘤組織的148例患者中，其中PD-L1≥1%的為25例（17%）。聯(lián)合用藥組的ORR達(dá)23%及19%，Nivolumab單藥組ORR為10%，單藥及聯(lián)合用藥組的mOS分別為4.4個月及7.7個月、6.0個月。3-4級不良反應(yīng)率分別為單藥組13%，聯(lián)合用藥組30%及19%。這些數(shù)據(jù)表明免疫檢查點抑制劑對于二線治療選擇較少的小細(xì)胞肺癌患者而言可能是一個不錯的選擇?；贑heckMate032臨床試驗結(jié)果，《2017年NCCN指南：小細(xì)胞肺癌》推薦Nivolumab±Ipilimumab聯(lián)合用藥可用于ES-SCLC的二線治療（一線治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)），無疑這給小細(xì)胞肺癌的患者帶來的新的希望。 小細(xì)胞肺癌中的免疫標(biāo)志物的探索不同于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），SCLC中PD-L1表達(dá)陽性的僅占18%，而NSCLC中PD-L1表達(dá)陽性占90%以上，且基于CheckMate032的臨床試驗結(jié)果，Nivo /or ipil的免疫療效與PD-L1的表達(dá)無關(guān)。SCLC是一種高TMB的腫瘤，這可能是由于90%以上的小細(xì)胞肺癌患者均有吸煙史。在NSCLC、尿路上皮癌以及黑色素瘤中，已經(jīng)證實高TMB與更優(yōu)免疫療效的相關(guān)性。本文是對CheckMate032回顧性分析，研究TMB與免疫藥物獲益的相關(guān)性。 入組人群中共有211例有組織和血液樣本可評估TMB的患者（圖1），在可TMB評估的人群中，人群特征、臨床獲益（包括ORR、PFS以及OS）均與總?cè)虢M人群特征相似，因此可以認(rèn)為該部分可進(jìn)行TMB評估的人群可以代表臨床試驗中所有入組人群。 圖1患者的入組流程 TMB檢測采用全外顯子組檢測方法，三分位閾值參考之前文獻(xiàn)報道，低TMB組為0-143個突變，中TMB組和高TMB組分別為143-247個，≥248個突變。對WES中315個基因的數(shù)據(jù)過濾分析，WES與315檢測TMB的一致性較高（圖2）。PD-L1表達(dá)與TMB無相關(guān)性，且PD-L1表達(dá)與ORR無相關(guān)性。 圖2 Foundation One與WES檢測一致性 無論是Nivo單藥還是Nivo ipili，高TMB組中的客觀緩解率（ORR）最高，分別為（21.3%和46.2%），低TMB組僅有4.8%和22.2%，中TMB組為6.8% vs 16.0%（圖3）。Nivo ipili聯(lián)合用藥組的ORR要高于單藥組。按TMB四分位分析，也可以得到相類似結(jié)果，即TMB越高，ORR越高。 圖3 TMB分層評價免疫藥物的ORR 緩解組（完全緩解/部分緩解）在Nivo單藥組和Nivo ipili聯(lián)合用藥組中的TMB均高于疾病穩(wěn)定（SD）組或疾病進(jìn)展（PD）組（圖4）。 圖4 腫瘤患者的緩解率與TMB相關(guān)性 Nivo單藥組與Nivo ipili聯(lián)合用藥組分別為21.2%，30%，中TMB組為3.1%和8.0%。對TMB的分析中也發(fā)現(xiàn)類似趨勢（圖5）。兩組的高TMB人群的總生存率分別為（單藥組vs 聯(lián)合用藥組：35.2% vs 62.4%），低TMB組的兩組1年OS率分別為22.1%和23.4%，中TMB組的1年OS率分別為26.0%和19.6%。在高TMB組，聯(lián)合用藥的臨床獲益要高于Nivo單藥組，而在低TMB組中，兩者無顯著差異（圖5）。 圖5 聯(lián)合用藥與Nivo單藥組的1 year-PFS rate   免疫檢查點抑制劑已在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中證實了持久的反應(yīng)和令人鼓舞的生存，但預(yù)測標(biāo)記物還不明確。小細(xì)胞肺癌中PD-L1表達(dá)陽性的僅占18%，但 SCLC是一種高TMB的腫瘤。在NSCLC、尿路上皮癌以及黑色素瘤中，已經(jīng)證實高TMB與更優(yōu)免疫療效的相關(guān)性。本文是對全外顯子組測序來評估腫瘤突變負(fù)荷對nivolumab單藥療效或聯(lián)合ipilimumab對CheckMate 032中 SCLC患者的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nivo±ipil的功效在高腫瘤突變負(fù)荷的患者中更優(yōu)。Nivo ipil比Nivo單藥治療在高TMB患者的三分位數(shù)中臨床獲益更大。 除此之外，小編要提醒大家的是，MSI-H的小細(xì)胞肺癌患者的免疫療效也更好，2017年5月23日，F(xiàn)DA獲批Pembrolizumab用于MSI-H/dMMR全實體瘤，其中提交FDA的臨床試驗數(shù)據(jù)中，有1例MSI-H的小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)Pembrolizumab治療后達(dá)到完全緩解（CR），緩解持續(xù)時間為8.9個月。 小細(xì)胞肺癌的精準(zhǔn)免疫治療：Nivo ipil聯(lián)合好于Nivo單藥，高TMB、MSI-H的SCLC臨床獲益更高。 不同MSI-H的癌癥類型的客觀緩解率 參考來源：https://www.accessdata./ |
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