小細(xì)胞肺癌（SCLC）是另一種常見的原發(fā)于肺的惡性腫瘤，起源于支氣管上皮粘液腺的具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的K細(xì)胞，屬于未分化癌。相對于非小細(xì)胞肺癌而言，小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率較低一些，約占肺部惡性腫瘤總數(shù)的15%,近年來發(fā)生率呈現(xiàn)有下降趨勢。目前SCLC推薦綜合使用VASOG (局限 vs廣泛) 和AJCC (TNM) 兩種分期系統(tǒng)(推介級別：1B)。小細(xì)胞肺癌突變負(fù)荷較高，但是大多數(shù)突變是非驅(qū)動基因，常見的突變基因是遺愛基因TP53和RB1中的失活突變，最近研究較多的是Notch通路和DNA修復(fù)酶PARP。

小細(xì)胞肺癌的治療主要經(jīng)歷了四個階段，近幾年免疫治療的興起開啟了其第二個黃金階段。

總的來說，近30年來小細(xì)胞肺癌治療進展緩慢。局限期小細(xì)胞肺癌5年生存率10%-13%，可切除的SCLC（5%）5年生存率稍高約50%，治療以治愈為目標(biāo)，但易復(fù)發(fā)；而廣泛期小細(xì)胞肺癌5年生存率僅1%-2%，治療以延長生存期的化、放療以及姑息治療為主。

（一）免疫治療

從2012年開始，小細(xì)胞肺癌開啟了免疫治療的篇章，試驗藥物逐漸豐富，臨床研究逐年增加，治療方式逐漸多樣，為小細(xì)胞肺癌的治療帶來了新希望。

（1）Ipilimumab 在SCLC中的研究

2012年Annals Oncology上發(fā)表了SCLC首個免疫治療II期臨床試驗，從Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療廣泛期SCLC結(jié)果中我們似乎看到iplimumab和紫杉醇/卡鉑的序貫聯(lián)合一線治療廣泛期SCLC患者，相比安慰劑聯(lián)合化療能有效改善患者OS。但是，在2016年公布的III期臨床試驗聯(lián)合EP的數(shù)據(jù)中，ipilimumab聯(lián)合EP相比安慰劑聯(lián)合EP一線治療廣泛期SCLC患者，并不能改善患者的PFS、OS，甚至?xí)砀蠖靖弊饔?。因此ipilimumab聯(lián)合化療在SCLC一線治療的研究均以失敗告終。

（2）Pembrolizumab 在SCLC的研究

2017年公布的KEYNOTE-028 Ib期研究，我們初步看到了PD-L1抑制劑pembrolizumab在廣泛期SCLC的二線治療中的療效，研究入組24例晚期SCLC患者，中位緩解時間9.8個月（range, 0.5 to 24 months），1例患者達到CR，7例PR，ORR為33%(95% CI, 16% to 55%)。

基于KEYNOTE-028 Ib期的較好的研究結(jié)果，設(shè)計了KEYNOTE-158該研究Ib期結(jié)果報道于2017年，2018年ASCO更新了II期臨床結(jié)果。pembrolizumab單藥治療ORR 18.7%，根據(jù)PD-L1表達分組，PD-L1表達陽性（≥1%）患者ORR 35.7%，而PD-L1陰性者ORR 僅6.0%。PD-L1表達陽性患者無論PFS和OS均明顯高于PD-L1陰性者。

（3）Nivolumab 在SCLC的研究

CheckMate 032是一項評估Nivol ipi用于復(fù)發(fā)性SCLC和其他瘤種的I/II期研究。最初的結(jié)果顯示了持久的反應(yīng)和令人鼓舞的生存延長。研究數(shù)據(jù)最初公布于2016年6月（Lancet)，后不斷更新擴大，數(shù)據(jù)支持Nivol ipi被寫入NCCN指南(2017  v1,2A類推薦）。之后加入一個隨機隊列來進一步評估Nivol ipi用于接受含鉑化療進展后的SCLC患者的療效。

非隨機隊列經(jīng)過中心盲評以及長期隨訪，仍然顯示了持久的反應(yīng)和可觀的生存(2年OS率：nivo ipi,26%;nivo,14%)。在隨機II期隊列的242例患者中，最初的療效與非隨機隊列一致(ORR：nivo ipi,21%;nivo,12%)。療效與鉑敏感性、治療線數(shù)以及PD-L1狀態(tài)無關(guān)。相對于nivo組，nivo ipi 組3/4級TRAE和死亡更常見。

根據(jù)最新更新數(shù)據(jù)，雙免疫聯(lián)合用于二線治療廣泛期SCLC，TMB高的患者有更長的PFS和OS。PD-L1表達與否對nivol單藥或nivol ipi聯(lián)合治療ED-SCLC沒有明顯區(qū)別。雙免疫治療毒副作用更多，但均可耐受。

（4）Durvalumab 在SCLC中的研究

2018年ASCO報道了Durvalumab單藥治療經(jīng)治的廣泛期SCLC。ORR 9.5%，起效時間1.3個月至5.5個月（中位3.4個月）中位持續(xù)緩解時間22.6個月。Durvalumab單藥治療經(jīng)治的廣泛期SCLC顯示出了一定的有效性，且不良反應(yīng)可耐受，未觀察到3/4級不良反應(yīng)發(fā)生。后續(xù)關(guān)于Durvalumab在ED-SCLC的治療研究正在進行中(BALTIC:durvalumab tremelumab in platinum refractory patients; CASPAIN:durvalumab tremelumab platinum-based chemotherapy vs.chemotherapy alone）

（5）總結(jié)已有幾個SCLC免疫治療臨床研究結(jié)果，廣泛期SCLC患者1年生存期得到了明顯延長（27%-40.2%）。

（6）正在進行的臨床研究

①IMpower133（首個評估免疫聯(lián)合療法用于 ES-SCLC 的一線治療取得 OS 和 PFS 陽性結(jié)果的 III 期研究）

2018年6月25日瑞士羅氏集團宣布，III 期臨床研究 IMpower133 首次中期分析達到共同主要終點——總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。研究表明：與單獨化療相比，atezolizumab聯(lián)合化療（卡鉑 依托泊苷）用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，可以顯著延長患者生存期。與單獨化療相比，以atezolizumab 為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法還降低了疾病惡化或死亡風(fēng)險（PFS）。atezolizumab聯(lián)合化療的安全性與已知單個藥物的安全性一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。IMpower133 是首個評估免疫聯(lián)合療法用于 ES-SCLC 的一線治療取得 OS 和 PFS 陽性結(jié)果的 III 期研究。

②Pembrolizumab維持治療ED-SCLC

ED-SCLC誘導(dǎo)化療后有效或穩(wěn)定的患者，末次化療結(jié)束后8周內(nèi)給與Pembrolizumab 200 mg 每3周一次維持治療。Pembro維持治療mPFS結(jié)果與歷史數(shù)據(jù)相比并沒有明顯延長。然而，1年P(guān)FS 13%，1年OS 37%，說明有部分病人從Pembro治療中獲益了。

③正在進行的臨床研究還包括（見下圖）

（7）SCLC免疫治療小結(jié)

（二）靶向治療

既往關(guān)于SCLC靶向治療大多數(shù)以失敗告終。目前正在研究的主要靶點仍有不少，下面主要介紹抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）Rova-T；PARP 酶抑制劑（Veliparib、Olaparib）。

（1）抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）Rova-T

ADCs的特點：特異性識別腫瘤細(xì)胞的表面抗原；可利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤靶細(xì)胞；降低細(xì)胞毒性藥物對正常細(xì)胞的毒性；克服單克隆抗體單獨給藥時臨床療效的局限性。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）就是其中之一，是人源化的DLL3單克隆抗體與DNA損pyrrolobenzodiazepine二聚體毒素的偶聯(lián)劑。Notch通路負(fù)調(diào)控SCLC分化，DLL-3高表達抑制Notch通路，促進腫瘤生長。抑制DLL-3表達，可以阻斷DLL-3與其受體結(jié)合，則可以抑制腫瘤生長。

2016年7月Lancet發(fā)表了Rova-T治療廣泛期SCLC的研究數(shù)據(jù)。其中53%患者接受過一線治療，47%患者接受過二線治療。65名患者參與了評估，11名（17%）患者達客觀緩解，35名（54%）患者病情穩(wěn)定，DCR 71%。39名患者評估了組織樣本，29名（74%）DLL-3高表達。DLL-3高表達患者ORR 55%,DCR 91%，低表達患者DCR 60%。根據(jù)這一結(jié)果，Abbvie公司在全球范圍內(nèi)開展了一系列臨床研究：包括作為三線治療、作為二線治療、作為一線后的維持治療、以及聯(lián)合免疫治療等等。

2018年ASCO公布了Rova-T單藥治療DLL-3表達的經(jīng)多線治療的SCLC II期臨床研究TRINITY。該研究中339例患者有70%患者DLL-3高表達（≥75% ）。然而結(jié)果遠不如早期研究理想，三線治療DLL-3高表達患者ORR僅16%，CBR 72%，mPFS 3.8個月，mOS 5.7個月。

（2）PARP 酶抑制劑

Veliparib，是一種口服PARP酶抑制劑。臨床前研究顯示，其可以加強SCLC標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案化療療效。一項E2511研究設(shè)計評價veliparib聯(lián)合CE方案對比安慰劑聯(lián)合CE一線治療廣泛期SCLC的療效。研究結(jié)果顯示veliparib聯(lián)合含鉑雙藥化療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌略有獲益，聯(lián)合veliparib增加了血液學(xué)毒性，但并不影響化療藥物應(yīng)用，目前隨機II期臨床研究正在開展。

奧拉帕尼是另一種PARP酶抑制劑，一項奧拉帕尼聯(lián)合替莫唑胺多線治療SCLC的I期臨床研究結(jié)果顯示，在經(jīng)治的SCLC中二者聯(lián)合取得了較好的臨床有效率：二期推薦劑量 ORR 40% （確認(rèn)30%）；所有劑量ORR 41.1%（確認(rèn)34.5%），且聯(lián)合用藥安全性可控。mPFS 2.8m,且有部分患者獲得較長緩解時間。擴大樣本量的II期臨床研究正在進行中。

（3）靶向治療小結(jié)