小細胞肺癌藥物治療進展

生物_醫(yī)藥_科研 2019-06-13

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小細胞肺癌大約占所有肺癌患者的15%，約1/3的患者病變局限于胸部。手術僅適用于少數(shù)I期小細胞肺癌（SCLC）患者（2%-5%）。對于不可手術的局限期SCLC患者，同步放化療是標準治療。全身化療后達緩解的廣泛期SCLC患者，可以考慮給予胸部放療，特別是化療后仍有病灶殘留的患者加用放療更具價值。小細胞肺癌對初始治療非常有效，但大多數(shù)患者因疾病相對耐藥而復發(fā)，當這些患者接受進一步全身治療，中位生存期僅為 4 至 5 個月，復發(fā)性小細胞肺癌幾乎無藥可用。本文就SCLC藥物相關方面的進展進行闡述。

作者：許錦彪，南昌大學第一附屬醫(yī)院高新醫(yī)院腫瘤科

鉑類藥物

在SCLC患者中開展的小規(guī)模的隨機化試驗已經(jīng)表明，順鉑和卡鉑具有相當?shù)男Ч?。基于一項來自于包含中?4個研究中心的依托泊苷聯(lián)合洛鉑（EL）對比依托泊苷+鉑類（EP）一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究結果，推薦洛鉑也可作為中國廣泛期SCLC可選的一線化療藥物。

EP與依托泊苷+鉑類（IP）的比較

一項日本的III期試驗報告稱，廣泛期SCLC患者一線使用IP和EP的中位OS分別為12.8個月、9.4個月（P=0.002）。但是，隨后兩項美國的大規(guī)模III期試驗未表明兩種方案之間在緩解率或總生存率方面存在明顯差異。

DLL3單克隆抗體偶聯(lián)DNA損傷劑Rova-T

超過80%的小細胞肺癌可表達DLL3蛋白，該蛋白參與影響Notch調(diào)節(jié)信號通路，使Notch通路發(fā)出的信號促發(fā)癌癥不受限制地生長。Rovalpituzumab Tesirine由DLL3抗體Rova與化療藥Tesirine連接而成，抗體偶聯(lián)藥物特異性識別腫瘤細胞的表面抗原，而且利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤靶細胞。

TRINITY 研究中納入既往接受≥2線治療的SCLC患者,患者接受rovalpituzumab tesirine 0.3 mg/kg，iv，d1，每6周1個周期，共2周期，共入組399例患者，DLL3高表達的患者238例，ORR為19.7%，mOS期為5.7個月。藥物相關3/4級毒性包括：血小板減少（15%），光敏性（7%），胸腔積液（7%），乏力（5%）。

PARP抑制劑

PARP是DNA修復酶，有助于癌細胞在破壞DNA的化療藥物（如鉑類）的打擊下存活，PARP抑制劑可以阻礙癌細胞修復受損的DNA。小細胞肺癌高表達PARP1，PARP抑制劑在SCLC的一線和維持治療中有些研究。

ECOG-ACRIN 2511旨在研究PARP抑制劑Veliparib聯(lián)合依托泊苷+順鉑一線治療廣泛期小細胞肺癌的安全性和療效，研究納入128例未接受過治療的廣泛期SCLC患者，隨機分為Veliparib組和安慰劑組。Veliparib組的治療方案為依托泊苷100mg/m2，第1-3天，順鉑75mg/m2，第1天，Veliparib 口服，100mg每天兩次，第1-7天，每三周一個療程。研究結果顯示Veliparib組與安慰劑組在ORR（71.9%VS65.6%）、中位PFS（6.1月VS5.5月）、中位OS（10.3月VS8.9月）都沒有顯著差異。分層分析顯示只有基線LDH水平升高的男性患者有明顯獲益，這些患者接受Veliparib治療相比安慰劑，疾病進展風險降低了66%（PFS HR, 0.34; 80% CI, 0.22~0.51）。安全性方面兩組總體相似，但Veliparib組3級及以上嚴重血液學毒性。

另外由上海胸科醫(yī)院的陸舜教授領銜的尼拉帕尼在廣泛期SCLC患者中的維持治療研究正在開展，該試驗納入經(jīng)過4周期含鉑化療后病情達到CR或PR的廣泛期SCLC患者，以2:1比例分別分組至尼拉帕尼組或安慰劑組進行21天一周期的長期維持，直至復發(fā)。

Lurbinectedin(PM1183)

Lubrinectedin通過與DNA雙螺旋結構上的小溝相結合,使得腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變而最終凋亡,進而減少細胞增殖。該藥的實驗劑量是3.2mg/m2，靜注一小時，3周一次。2018ASCO報道了Lubrinectedin二線治療SCLC的二期臨床數(shù)據(jù)，對所有患者而言：ORR、mPFS、mOS分別為39.3%、4.1月、11.8月；鉑類敏感型患者：ORR、mPFS、mOS分別為44.1%、4.2月、15.8月；鉑類耐藥型患者：ORR、mPFS、mOS分別為33.3%、3.4月、8.1月。粒細胞減少是最常見的副作用，以及輕微的肝損傷等。目前Lubrinectedin和其他藥物的聯(lián)合應用正在進行研究中。

抗血管藥物進展

貝伐單抗

在局限期SCLC患者中開展的關于伊立替康、卡鉑和貝伐珠單抗聯(lián)合同步放療后序貫貝伐珠單抗維持治療的2項II期研究因出現(xiàn)無法接受的氣管食管瘺而過早終止。在廣泛期小細胞肺癌中，關于以鉑類為基礎的化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的 II 期試驗已經(jīng)獲得了令人鼓舞的緩解和生存數(shù)據(jù)。但是，至少有 2項隨機化試驗已經(jīng)表明在推薦的化療中加入貝伐珠單抗并無生存獲益。目前，NCCN 專家組不建議在小細胞肺癌患者中使用貝伐珠單抗。

安羅替尼

安羅替尼主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit。一項隨機、雙盲的多中心II期研究ALTER1202，旨在確認安羅替尼用于SCLC三線及以上治療的療效和安全性。120例患者按照2:1隨機分配接受安羅替尼（12mg，qd，d1-14，q3w）（81例）或安慰劑治療（39例），兩組的PFS分別為4.1 vs 0.7個月，降低了81%的疾病進展風險，HR 0.19（95%CI：0.12-0.32），P<0.0001。兩組ORR分別為4.9% vs 2.6%；DCR分別為71.6 vs 13.2%（P<0.0001）。

阿帕替尼

阿帕替尼單藥或聯(lián)合化療治療小細胞肺癌取得了一定效果。有研究報道阿帕替尼治療二線及以上化療進展SCLC，DCR為84.11%，阿帕替尼治療二/三線化療后廣泛期SLCL，DCR為77.8%，阿帕替尼聯(lián)合拓撲替康治療多線治療進展的SCLC，ORR為14.3%，阿帕替尼聯(lián)合S1治療二線及以上放化療失敗的SCLC，DCR為54.5%。

CDK4/6抑制劑

一項Ⅰb/Ⅱ期研究納入43例初治的廣泛期SCLC患者，接受ribociclib（2.5mg、5mg bid）聯(lián)合依托泊苷+順鉑或依托泊苷+卡鉑梯度劑量治療,結果顯示：ORR為81.4%，SD為11.6%。DCR為93%。中位OS為12.6個月。

免疫治療

≥2線IO單藥治療SCLC的臨床研究有KEYNOTE-028、KEYNOTE-158、IFCT1603、CheckMate331,從目前以上臨床研究結果顯示仍需要更多的證據(jù)證實二線及以上IO單藥的療效?！?線IO+IO雙藥治療SCLC的臨床研究有CheckMate032、BALTIC,研究結果顯示，雙免疫聯(lián)合顯示出較單藥更好的療效數(shù)據(jù)，安全性可耐受，但是仍需要更多III期臨床研究驗證。一線IO聯(lián)合化療的臨床研究有CA184-041、CA184-156、CASPIAN、KEYNOTE604、IMpower133等。

其中IMpower133研究令人鼓舞，403例初治的廣泛期SCLC患者隨機等比分組，分別給予Atezolizumab+EP方案4個周期誘導化療，序貫Atezolizumab維持治療(201例)或EP方案+安慰劑治療(202例)，序貫安慰劑維持治療并且隨訪，結果顯示Atezolizumab顯著延長OS(中位OS，12.3個月 vs. 10.3個月，HR=0.70，95%CI 0.54~0.91，P=0.007)，兩組中位PFS分別為5.2個月和4.3個月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。

此外，Atezolizumab聯(lián)合用藥的安全性與已報道的單藥的安全性一致，無新的發(fā)現(xiàn)。一線維持治療的臨床研究有NCT2359019、CheckMate451、STIMULI等，目前這些臨床研究在維持治療階段都提示失敗。

小結

目前，傳統(tǒng)化療藥物在SCLC中無明顯進展，PARP抑制劑、DLL3單克隆抗體偶聯(lián)DNA損傷劑Rova-T、Lurbinectedin(PM1183)、抗血管藥物（安羅替尼、阿帕替尼）以及CDK4/6抑制劑等在SCLC的治療中嶄露頭角。令人鼓舞的IMpower133研究結果使Atezolizumab寫進NCCN指南中的廣泛期SCLC一線用藥選擇中,免疫治療的理想治療時機、優(yōu)勢人群及最佳治療策略仍需不斷探索。