程穎教授,吉林省腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng),吉林省腫瘤研究所所長(zhǎng),吉林省抗癌協(xié)會(huì)理事會(huì)理事長(zhǎng),吉林省肺癌診療中心主任,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO) 副理事長(zhǎng),CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)副主任委員,吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會(huì)副主任委員,吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)腫瘤醫(yī)學(xué)部副主任委員,中國(guó)控制吸煙協(xié)會(huì)第一屆控?zé)熍c肺癌防治專業(yè)委員會(huì)副主任委員,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員,國(guó)家衛(wèi)生、計(jì)生委常見腫瘤規(guī)范化診療專家組成員,吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)主任委員,吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員,擔(dān)任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委

PD-1/PD-L1抑制劑是目前SCLC免疫治療研究最多的藥物，研究果主要來自對(duì)復(fù)發(fā)SCLC的治療，其中CheckMate032和KeyNote158是目前已公布結(jié)果中樣本量最大的兩項(xiàng)研究。

CheckMate 032研究比較了nivo單藥，不同劑量的nivo聯(lián)合ipi方案對(duì)復(fù)發(fā)SCLC的療效，研究分為非隨機(jī)隊(duì)列和隨機(jī)隊(duì)列。2015年ASCO上首次公布了CheckMate 032研究的初步結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)無論是nivo單藥還是nivo聯(lián)合ipi是安全有效的；2015年ESMO中公布無論敏感還是耐藥復(fù)發(fā)SCLC都能從nivo±ipi治療中獲益；2016年ASCO上報(bào)告nivo 1mg/Kg和ipi 3mg/Kg的劑量組合較其他劑量組合在ORR，OS具有優(yōu)勢(shì)，將nivo 1mg/Kg+ipi 3mg/Kg作為后續(xù)研究中聯(lián)合治療的劑量選擇。這些結(jié)果于2016年6月在Lancet Oncol 在線發(fā)表。 2016WCLC公布nivo和nivo+ipi 治療2年是生存率分別為17%和30%，2017ASCO首次報(bào)道了隨機(jī)隊(duì)列結(jié)果，與非隨機(jī)隊(duì)列的結(jié)果一致，同時(shí)也報(bào)道了非隨機(jī)隊(duì)列、隨機(jī)隊(duì)列匯集分析的結(jié)果，截止2017年3月研究共納入意向治療人群401例（nivo單藥：245例，nivo+ipi：156例），是目前SCLC免疫治療中樣本量最大的研究，研究發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)選擇的SCLC中， nivo聯(lián)合治療較單藥治療有更高的緩解率；無論治療線數(shù)，鉑類敏感還是耐藥的SCLC患者Nivo聯(lián)合ipi均有良好的應(yīng)答。CheckMate 032研究也探索了PD-L1表達(dá)與療效的相關(guān)性，研究采用Dako 28-8 mAb檢測(cè)PD-L1的表達(dá)，PD-L1陽性定義為腫瘤細(xì)胞PD-L1 ≥1%，在非隨機(jī)隊(duì)列中有116例患者進(jìn)行了PD-L1檢測(cè)，18%（21/116）的患者PD-L1陽性，但nivo±ipi治療療效與PD-L1 表達(dá)狀態(tài)無關(guān)性。隨后在2017WCLC上公布了CheckMate 032研究中關(guān)于TMB與療效的探索性分析，211例患者評(píng)估了TMB，高TMB的患者有更高的ORR，獲得CR/PR的患者較SD/PD的患者有更高的TMB，高TMB患者nivo+ipi治療的PFS和OS 分別為7.8個(gè)月和22.0個(gè)月，探索性分析的結(jié)果發(fā)表在cancer cell雜志。研究認(rèn)為在高TMB的SCLC患者免疫聯(lián)合治療有最大的臨床獲益，TMB是SCLC免疫治療潛在的標(biāo)志物。正是基于CheckMate 032研究的結(jié)果，2017年NCCN指南將Nivolumab±Ipilimumab作為復(fù)發(fā)SCLC二線治療新推薦，2018年FDA批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)SCLC，免疫治療成為SCLC觸手可及的治療選擇。

SCLC中另一項(xiàng)樣本量較大的研究是2018ASCO公布的KEYNOTE-158研究。KEYNOTE-158研究是涵蓋10個(gè)瘤種的2期籃子研究。其中納入的SCLC為經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展或者不能耐受的晚期SCLC，截止2018年1月研究納入107例SCLC患者，在未經(jīng)選擇的患者中， Pemb單藥治療復(fù)發(fā)SCLC獲得持久療效，PFS和OS 分別分為：2.0個(gè)月和8.7個(gè)月，12個(gè)月的PFS和OS分別為16.8%和40.2%。KEYNOTE-158研究同樣進(jìn)來生物標(biāo)志物的探索性分析，分析了PD-L1表達(dá)與療效的相關(guān)性，研究采用Dako 22C3mAb檢測(cè)PD-L1的表達(dá)，PD-L1陽性定義為 PD-L1聯(lián)合陽性得分≥1，即PD-L1陽性細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）與腫瘤細(xì)胞總數(shù)之比×100，該項(xiàng)研究中PD-L1的陽性率為39%（42/107）,與陰性患者相比，PD-L1陽性患者接受Pemb單藥治療有更高的ORR（35.7% vs 6% ），更長(zhǎng)的OS（14.9m vs 5.9m）。KEYNOTE-158研究的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了KEYNOTE-028的結(jié)果，提示PD-L1的表達(dá)能有效的富集Pembrolizumab在SCLC治療中獲益的人群。

目前PD-1/PD-L1抑制劑治療的SCLC的研究仍然非常有限，還有許多問題需要明確。首先，SCLC≥2線免疫治療是否需要在選擇人群中進(jìn)行？從CheckMate032和KeyNote158兩項(xiàng)研究看，在非選擇人群中，免疫治療單藥與傳統(tǒng)化療相似，而KeyNote028研究在PD-L1陽性SCLC進(jìn)行，ORR為33.3%優(yōu)于KeyNote158非選擇人群的18.7%，提示2線以上的免疫治療在SCLC中也需要選擇人群。其次，篩選SCLC接受免疫治療的標(biāo)志物是什么，PD-L1，TMB還是其他的標(biāo)志物？ CheckMate032研究中無論是nivo單藥還是nivo+ipi的療效都與PD-L1的表達(dá)沒有相關(guān)性，TMB的狀態(tài)能夠富集nivo±ipi治療獲益的人群；而KeyNote158研究中PD-L1表達(dá)情況能夠篩選出部分從pemb治療中獲益的SCLC，可見PD-L1表達(dá)還是TMB高表達(dá)，亦或是其他的標(biāo)志物能夠更好的預(yù)測(cè)SCLC免疫治療的療效仍然需要進(jìn)一步的研究。第三，SCLC中免疫治療采用單藥治療還是聯(lián)合治療更好？CheckMate 032研究已經(jīng)證實(shí)，無論是非選擇人群還是選擇人群，免疫聯(lián)合治療的療效優(yōu)于nivo單藥治療； Pemb聯(lián)合紫杉醇治療SCLC的2期研究中聯(lián)合治療的ORR，DCR，PFS，OS都具有優(yōu)勢(shì)；同樣Durvalumab治療SCLC的研究也發(fā)現(xiàn)Durvalumab聯(lián)合其他藥物治療復(fù)發(fā)SCLC更好，這些研究提示聯(lián)合治療是SCLC充滿前景的治療策略。第四，SCLC免疫治療還需要探索最佳的聯(lián)合策略。聯(lián)合治療雖然是SCLC免疫治療重要的研究方向，但是目前免疫與免疫治療聯(lián)合，還是免疫治療聯(lián)合化療、放療，或是與聯(lián)合針對(duì)SCLC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的分子靶點(diǎn)藥物，哪種聯(lián)合策略最優(yōu)仍在探索。最后，SCLC免疫治療是在克服SCLC耐藥中發(fā)揮作用還是在一線治療或者維持治療延緩耐藥中發(fā)揮更好的作用？pembro維持治療ED-SCLC的2期研究中，雖然在非選擇人群中Pemb單藥維持治療沒有明顯的獲益，而在基質(zhì)界面PD-L1陽性的患者中Pemb維持治療有獲益的趨勢(shì)，但樣本量有限，還需證實(shí)。目前SCLC免疫維持治療正在進(jìn)行廣泛的探索，包括局限期和廣泛期維持治療，免疫單藥維持，免疫聯(lián)合免疫維持，免疫聯(lián)合放化療后的免疫維持，也包括國(guó)際免疫藥物在中國(guó)的研究（checkmate541）以及國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑維持治療的探索。除了維持治療，SCLC免疫一線治療也在如火如荼的開展， atezo聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療廣泛期SCLC的IMpower133（3期）研究顯示免疫聯(lián)合化療一線治療有PSF和OS改善，近期將公布結(jié)果，或?qū)⒊蔀镾CLC一線治療近30年的突破。

除了PD-1/PD-L1抑制劑以外， SCLC中也進(jìn)行了其他免疫治療的探索。SCLC中MHC Ⅰ類表達(dá)下降，不能有效的提呈腫瘤抗原和誘導(dǎo)活化體內(nèi)T細(xì)胞, CAR-T不依賴MHCⅠ的表達(dá)能夠直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的特異性抗原。DLL3是notch信號(hào)的配體，SCLC中高表達(dá)，參與SCLC發(fā)生發(fā)展，AMG 119是靶向DLL3的CAR-T，AMG 119治療復(fù)發(fā)SCLC的1期研究正在進(jìn)行。另一個(gè)靶向CD56的CAR-T，CD56是SCLC神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，超過90%的SCLC表達(dá)，臨床前研究發(fā)現(xiàn)CD56-CARs能夠抑制CD56陽性的SCLC腫瘤的生長(zhǎng)，CD56-CAR-T治療CD56陽性SCLC是可行的方法。

Fucosyl-GM1是細(xì)胞表面糖蛋白，67% - 90% 的SCLC表達(dá)，BMS-986012是抗Fucosyl-GM1單克隆抗體，其Fc段與NK細(xì)胞或巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，增加抗體依賴的細(xì)胞毒作用和抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用。SCLC動(dòng)物模型中BMS-986012抗腫瘤活性與Fucosyl-GM1表達(dá)相關(guān)。BMS-986012聯(lián)合nivo治療復(fù)發(fā)SCLC的1/2期研究在敏感復(fù)發(fā)SCLC初見療效，BMS-986012聯(lián)合EP一線治療廣泛期SCLC的1/2研究正在進(jìn)行。

MDSC能夠抑制T細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞的功能，在SCLC中，MDSC與預(yù)后相關(guān)，臨床前研究發(fā)展SCLC患者中分離的的MDSC與T細(xì)胞與共培養(yǎng)，能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡。LXR（核激素受體）促進(jìn)ApoE（載脂蛋白E）轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，ApoE與MDSC細(xì)胞表面的受體LRP8結(jié)合，誘導(dǎo)MDSC凋亡，活化抗腫瘤免疫。RGX-104是LXR的激動(dòng)劑，能夠誘導(dǎo)ApoE的表達(dá)，在動(dòng)物模型中RGX-1-4聯(lián)合PD-1抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用，RGX-104±Nivo治療復(fù)發(fā)實(shí)體瘤（包括SCLC）的1研究也正在進(jìn)行。

TLR是天然免疫系統(tǒng)的重要成分，包括TLR1-10，TLR9主要表達(dá)在B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，活化TLR9可以激活天然免疫和獲得性免疫。Lefitolimod（MGN1703）是TLR9激動(dòng)劑，Lefitolimod連接TLR9陽性的外周血樹突狀細(xì)胞，釋放IFN-α，活化單核細(xì)胞， NK 細(xì)胞, T 細(xì)胞, NKT 細(xì)胞，產(chǎn)生趨化因子IP-10 ，同時(shí)Lefitolimod也能通過與表達(dá)TLR9的B細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)分泌各種炎癥因子，促進(jìn)B細(xì)胞分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。Lefitolimod維持治療ED-SCLC的2期研究中, 治療前活化B細(xì)胞數(shù)量低的患者和治療前存在慢阻肺的患者，Lefitolimod維持治療能夠降低死亡風(fēng)險(xiǎn)

Nivo迎來了SCLC免疫治療的曙光，改變了復(fù)發(fā)SCLC的現(xiàn)狀，Pemb、atezo也趨勢(shì)待發(fā)推進(jìn)SCLC免疫治療的進(jìn)程，針對(duì)免疫檢測(cè)點(diǎn)的藥物正在成為SCLC治療新的支柱。而免疫檢查點(diǎn)藥物在SCLC標(biāo)志物的探索將使SCLC免疫治療向精準(zhǔn)治療邁進(jìn)。隨著SCLC免疫逃逸機(jī)制的深入理解，針對(duì)檢查點(diǎn)以外的免疫治療：CAR-T,靶向NK、MDSC的藥物以及免疫調(diào)節(jié)劑的研究，將使SCLC的免疫治療更加完善和高效。